Rol del polimorfismo del gen MDR-1 de resistencia múltiple a drogas en la evolución y respuesta al tratamiento con inhibidores de tirosina kinasa en leucemia mieloide crónica en Argentina

La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) se caracteriza por la activación de la Tirosina Kinasa (TK) BCR-ABL. Los inhibidores de dicha TK (ITKs), son la terapia de elección en LMC, pero un 20% de los pacientes desarrolla resistencia ITKs, por amplificación, mutaciones del BCR-ABL, o sobre-expresión del gen MDR-1 (P-gp). Estudiamos la FARMACORRESISTENCIA a Imatinib en células K562 (BCR-ABL-positivas), y verificamos si polimorfismos (SNPs) del gen MDR-1 (exones 12, 21 y 26), juegan un rol predictivo de evolución y/o respuesta terapéutica en LMC. Se ensayó el crecimiento celular frente a Imatinib con y sin inhibidor de P-gp. Se estudiaron los SNPs en 24 pacientes LMC (22 fase crónica y 2 crisis blástica) y 25 controles. Se evaluaron las respuestas terapéuticas según los haplotipos y tratamientos administrados. La línea K562, sobre-expresó P-gp, y la CyA revertió (81%) la resistencia al Imatinib. Se hallaron 16 haplotipos variantes-T, que fueron observadas en controles (100%), y en pacientes (75%) quienes alcanzaron respuesta molecular óptima (93,75%). El haplotipo-wt exclusivo en pacientes, mostró falta de respuesta en 4/6 casos (p<0,001). Conclusiones: 1-La inhibición de P-gp incrementa la eficacia del Imatinib in-vitro. 2-El haplotipo-wt, serviría como marcador de riesgo de LMC, y/o de mal pronóstico de evolución clínico-terapéutica.

The chronic myeloid leukemia (CML) is characterized by the activation of the tyrosine kinase (TK) BCR-ABL. Such TK (ITKs) inhibitors, are the therapy of choice for CML, but 20% of the patients develop resistance ITKs, by amplification, mutations of BCR-ABL, or overexpression of the gene MDR-1 (P-gp). We studied the resistance to Imatinib in K562 cells (BCR-ABL-positive), and verify whether polymorphisms (SNPs) in the gene MDR-1 (exons 12, 21 and 26), play a predictive role of evolution and/or therapeutic response in CML. Against Imatinib cell growth with and without inhibitor of P-gp was tested. We studied the SNPs in 24 patients CML (chronic phase 22 and 2 blast crisis) and 25 controls. Therapeutic responses according to the haplotypes and administered treatments were evaluated. The K562 line, above expressed P-gp, and reversed the CyA (81%) resistance to Imatinib. 16 haplotypes were found variants-T, which were observed in controls (100%), and patients (75%) who achieved optimal molecular (93,75%) response. The haplotype exclusive wt in patients, showed lack of response in 4/6 cases (p < 0.001). Conclusions: 1 - the inhibition of P-gp increases the efficacy of Imatinib in vitro. 2 - the haplotype-wt, would serve as a marker for risk of CML, and/or poor prognosis of clinic-terapeutic evolution.