Estudio de la participación de los receptores GABAB en las propiedades adictivas de la nicotina

La nicotina es el principal componente activo del tabaco y juega un papel importante en la adicción al mismo. En roedores, la administración aguda de nicotina modifica la locomoción, ansiedad y nocicepción; mientras que administraciones repetidas producen respuestas conductuales relacionadas con sus propiedades adictivas, como el efecto reforzante y la dependencia física. En nuestro estudio, se utilizó un abordaje genético y farmacológico para evaluar la hipótesis de que los receptores GABAB modulan las propiedades adictivas de la nicotina. Con este fin, respuestas conductuales agudas (hipolocomoción, antinocicepción y conductas relacionadas con la ansiedad), efecto reforzante y síndrome de abstinencia (manifestaciones somáticas y motivacionales) de la nicotina se investigaron en ratones pretratados con baclofen (agonista GABAB) o 2-OH-saclofen (antagonista GABAB) (abordaje farmacológico) y en ratones deficientes de la subunidad GABAB1 (GABAB1 knockout) (abordaje genético). En estos animales, exploramos posibles alteraciones neuroquímicas (concentraciones de dopamina, noradrenalina y serotonina) y moleculares (expresión de c-Fos y receptores nicotínicos). En resumen, observamos que alteraciones conductuales, neuroquímicas y moleculares inducidas por las propiedades adictivas de la nicotina fueron modificadas por la estimulación (baclofen), el bloqueo (2-OH-saclofen) o la falta (ratones GABAB1 knockout) de receptores de GABAB. En conclusión, estos resultados sugieren que los receptores GABAB juegan un papel en las propiedades adictivas de la nicotina y apoyan la hipótesis de que agonistas de los receptores GABAB podrían ofrecer ventajas terapéuticas para el tratamiento de la dependencia al tabaco.

Nicotine is the major active ingredient in tobacco and plays a major role in tobacco addiction. In rodents, acute nicotine administration modifies locomotion, anxiety and nociception; whereas repeated nicotine administration produces behavioral responses related to its addictive properties, such as reinforcing effects and physical dependence. In our study, complementary genetic and pharmacological approaches were used to evaluate the hypothesis that GABAB receptors modulate different addictive properties of nicotine. For this purpose, acute nicotine responses (hypolocomotion, antinociception and anxietyrelated behaviors), nicotine reinforcing effects and nicotine withdrawal syndrome (somatic and motivational manifestations) were investigated in mice pretreated with baclofen (GABAB agonist) or 2-OH-saclofen (GABAB antagonist) (pharmacological approach) and in mice lacking the GABAB1 subunit (GABAB1 knockout) (genetic approach). In these animals, we also explored possible neurochemical (dopamine, noradrenaline and serotonin concentrations) and molecular (c-Fos and nicotinic receptor expression) alterations. Summarizing, we observed that behavioral, neurochemical and molecular alterations induced by nicotine addictive properties were modified by the stimulation (baclofen), the blockage (2-OH-saclofen) or the lack (GABAB1 knockout) of GABAB receptors. Concluding, these findings suggest that GABAB receptors play a role in the addictive properties of nicotine and support the hypothesis that GABAB receptor agonists could offer therapeutic advantage to treat tobacco dependence.