Descripción: La esfingosina quinasa (SphK) es una enzima clave en el metabolismo lipídico debido a que regula el pasaje de esfingosina a esfingosina-1- fosfato. La esfingosina-1- fosfato está propuesta cómo un lípido clave en procesos celulares cómo: proliferación, apoptosis y supervivencia celular. Sin embargo poco se sabe del rol de esta enzima en el proceso de diferenciación celular. En esta tesis doctoral se demostró que la inhibición controlada por medio de 2 inhibidores específicos (L-treo dihidroesfingosina y SKI-II) de SphK produjo: una disminución de la proliferación celular en células MDCK, con arresto en la etapa G0/G1 del ciclo celular, acumulación de la ciclina D1, hipofosforilación de la proteína Rb y un incremento en la proporción de células de la etapa G0 a expensas de una disminución de la etapa G1 (tránsito G1-GO), todo esto acompañado de un aumento en la síntesis de los principales esfingolípidos. Además la inhibición de la enzima produjo cambios morfológicos en el citoesqueleto de actina, en la distribución de las proteínas que forman las uniones célula-célula como ser: las uniones estrechas y adherentes. Como así también un aumento en la expresión génica de E-cadherina y cadherina-16 correspondiéndose con un pasaje hacia un fenotipo celular más diferenciado.

Descripción: La esfingosina cinasa (SphK) biosintetiza esfingosina-1-fosfato (S1P), un esfingolípido bioactivo con importantes acciones biológicas. La S1P puede actuar intracelularmente o a través de receptores. La diferenciación celular de las células epiteliales renales es un proceso que involucra la transición mesénquima epitelio (MET). Durante la MET, células mesenquima?ticas se tornan polarizadas y establecen uniones célula-célula maduras. El objetivo de la presente tesis fue estudiar la participación de la S1P en el proceso de MET de células epiteliales renales, así como también en el mecanismos de homeostasis epitelial, una vez que el estado diferenciado ya se ha establecido. Se encontró que existe una disminución de la actividad de la vía SphK/S1P conforme el avance de la diferenciación celular. En estadios menos diferenciados, la S1P actúa por un mecanismo intrácrino controlando la síntesis de novo de los esfingolípidos, para garantizar el correcto tráfico de las proteínas de la unión adherente. Mientras que, en células diferenciadas el bajo tono de síntesis global moviliza al receptor de S1P(2) a la membrana plasmática. Esto permite que las células apoptóticas aumenten localmente la S1P por medio de la SphK2 produciendo la extrusión de la célula señalizadora y garantizando así la integridad del tejido epitelial.