Descripción: Meliacina (MA), un principio antiviral presente en las hojas de la planta Meliaazedarach L., es capaz de inhibir in-vitro la multiplicación de un amplio espectro de virus,algunos patógenos para el hombre como HSV-1 y el virus Junín (agente de la fiebrehemorrágica argentina), entre otros. El tratamiento con MA de células en cultivo antes de lainfección (pretratamiento) también desencadena un estado antiviral que afecta lamultiplicación de diferentes virus. En el presente trabajo de tesis los objetivos planteadosfueron, caracterizar el establecimiento del estado refractario a la infección viral en células Vero y determinar el mecanismo de acción de MA sobre el virus de la estomatitis vesicular (VSV), elegido como modelo de estudio. Los resultados obtenidos al utilizar inhibidores dediferentes funciones o procesos celulares permiten concluir que para inducir el estadoantiviral MA no requiere de los mecanismos de transcripción y traducción celulares activos;ni de la paiticipación de la PKR ni the ninguna otra quinasa o fosfatasa de Ser/Thr, mientrasque, tanto la actinomicina D como el vanadato y la tirfostina B46 potenciaron suestablecimiento. Al estudiar el efecto de MA sobre distintos pasos del ciclo de multiplicaciónde VSV se logró identificar al desnudamiento y al transporte de la glicoproteína G cómo losblancos de acción del pre y del post-tramiento, respectivamente. Considerando que, ambosprocesos tienen lugar en compartimentos celulares ácidos (endosomas y sistema de Golgi) yque hay una correlación entre la acción antiviral y la basificación que MA provoca en losendosomas, se plantea la hipótesis de que la acción antiviral de MA es una consecuenciadirecta de su efecto sobre la ATPasa vacuolar responsable de la acidificación de dichasorganelas.

Descripción: Una alternativa para resolver los problemas que enfrenta la terapia antiviral actual, como laaparición de infecciones emergentes y mutantes resistentes a las drogas de uso clínico, es encontrar compuestos que interfieran con factores celulares esenciales para la propagación viral, pero prescindibles para la viabilidad celular. De este modo, también se obtendrían antivirales con mayor espectro de acción. Por otro lado, muchos virus provocan inmunopatologías, siendo necesaria la administración de glucocorticoides junto con el antiviral, aunque esto está contraindicado para las infecciones herpéticas porque produce la reactivación del virus. Por esta razón, resultaría de gran utilidad descubrir antivirales que posean además propiedades inmunomoduladoras. En este sentido, los esteroides representan una opción diferente a las estructuras químicas de los antivirales tradicionales, que son normalmente análogos de nucleosidos. Los objetivos de esta tesis fueron sintetizar nuevos compuestos esteroidales polifuncionalizados, estudiar sus propiedades antivirales contra diferentes virus y evaluar la actividad inmunomoduladora de aquellos más efectivos. Los estudios biológicos efectuados sobre dos series de esteroides, que fueron sintetizadas mediante la reacción multicomponente de Ugi, permitieron identificar un compuesto con actividad contra herpes virus simplex tipo 1, y otro de acción más amplia, activo contra los virus de la estomatitis vesicular, herpes y adeno. Ambos alteraron el transporte intracelular y el patrón de glicosilación de glicoproteínas virales. Asimismo, ambos esteroides modularon la producción de citoquinas sin provocar la activación del receptor de glucocorticoides ni del factor de transcripción NF-kappaB. En conclusión, las bioactividades descriptas convierten a los dos esteroides sintéticos en buenos candidatos para tratar aquellas inmunopatologias virales sin terapia disponible, o como alternativa para inhibir las cepas resistentes a aciclovir.