Descripción: El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que seencuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en lainteracción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones decomportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez másevidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en elsistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signosde neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidadesinmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega larespuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestaciónde comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamosratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600),los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sidopropuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sóloconfirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas deratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que losanimales expuestos a VPA muestran niveles aumentados decomportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a unestímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo comoen el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbadaal ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacáridointraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos decorticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión decitoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos deneuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en elcerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamaciónobservada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y ladisminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en ellobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas,observamos una disminución en la interacción social, acompañada de unamarcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, unaneuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una regiónespecífica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como unaherramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollode los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos queestos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulacionesinflamatorias observadas en individuos con ASD.

Descripción: El autismo es un desorden del desarrollo neural caracterizado porimpedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y lapresencia de comportamientos estereotipados o repetitivos. Estos síntomastípicamente aparecen durante los primeros años de vida, y pueden afectar hasta a 1en 38 niños, con una incidencia entre tres y cuatro veces mayor en varones que enmujeres. Actualmente no se conoce una única causa del desorden, sino que seproponen múltiples agentes etiológicos. Estudios postmortem realizados en humanoshan establecido un nexo entre autismo y neuroinflamación. El objetivo general de esta tesis fue dilucidar el rol de la respuesta inflamatoriadel sistema nervioso central, particularmente la activación glial, en el desarrollo delautismo. Para ello utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratón. Encontramos que la exposición al VPA produce una disminución en lasociabilidad de los ratones macho adultos, pero no así de los ratones hembra. Además, las hembras VPA presentan micro y astrogliosis en el cerebelo, y unarespuesta inflamatoria periférica exacerbada ante la administración de un estímuloinflamatorio. Sin embargo, dichas alteraciones no se encuentran presentes en losmachos. Dado que los síntomas del autismo aparecen de manera temprana durante lainfancia, caracterizamos el estado inflamatorio periférico y central en el períodopostnatal y evidenciamos signos de alteraciones gliales tempranas en cerebelo ehipocampo entre el día postnatal (P) 21 y P35. Con el fin de evaluar el efecto directode la inflamación postnatal en los niveles de sociabilidad de los animales,administramos un estímulo inflamatorio a lo largo de dicho período crítico. Observamos que la inflamación postnatal afecta diferencialmente la interacción socialen los ratones VPA, dependiendo del sexo de los mismos. Mientras las hembras venreducidos sus niveles de sociabilidad, los machos restauran sus niveles normales. Al estudiar los mecanismos moleculares mediante los cuales se encuentraactuando el VPA, encontramos una disminución en los niveles de acetilación dehistonas en el cerebelo de animales P14. Dado que este fenómeno precede al períodopostnatal crítico, sugerimos que las alteraciones neuroinflamatorias observadas en elmodelo podrían estar siendo guiadas por un mecanismo epigenético. Los resultados aquí presentados evidencian efectos sexo-específicos del VPAsobre la sociabilidad y el estado inflamatorio de los animales, tanto central comoperiférico. Además, se demuestran efectos diferenciales de la inflamación postnatalsobre los comportamientos sociales de machos y hembras. Dado que la mayor partede la investigación en modelos animales de autismo ha sido desarrollada en animalesmacho, consideramos que este trabajo puede ayudar en la comprensión de lossíntomas particulares observados en las niñas autistas, y adicionalmente aportarevidencias sobre posibles mecanismos de resiliencia dentro de la población femenina.

Descripción: Para su supervivencia los animales deben realizar diariamente una serie de acciones para alcanzar diferentes objetivos, ya sea asegurarse alimento, localizar su madriguera o doctorarse. Las acciones requeridas pueden ser más o menos complejas y deben ejecutarse en un determinado orden constituyéndose así diferentes estrategias para alcanzar el objetivo deseado. Sabemos que el proceso de selección de la estrategia correcta para alcanzar un objetivo, en un determinado contexto, requiere la participación de la corteza prefrontal y los ganglios de la base, sin embargo desconocemos aún muchos aspectos fundamentales de dicho proceso. El estriado es el principal núcleo de entrada de la información proveniente de la corteza a este circuito y su actividad está estrechamente controlada por una diversidad de interneuronas locales. En este aspecto, las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE) juegan un rol causal regulando la flexibilidad cognitiva, por lo que son percibidas como elementos cruciales para una migración flexible entre comportamientos en condiciones ambientales cambiantes. Nuestro grupo previamente ha demostrado que la ablación de las ICE lleva a una emisión exacerbada de conductas espontáneos, perseverantes, que alcanzan a afectar la forma en que los individuos interactúan con sus pares. En este trabajo de tesis, nos preguntamos si la aparición de comportamientos perseverantes inducidos por la ablación de las ICE se ve reflejada en una incapacidad para selección de estrategias durante la resolución de problemas de navegación espacial dirigidos a metas. Para hacerlo, lesionamos selectivamente las ICE usando el sistema transgénico Cre/LoxP combinado con administración intraestriatal de toxina diftérica. Animales lesionados y control fueron expuestos a diferentes pruebas conductuales y evalúanos la progresión de las estrategias utilizadas. En ambas pruebas, los animales control modifican a lo largo de los días la estrategia mediante la cual completan la prueba. Sin embargo, los animales lesionados fallaban al adaptar comportamiento, sugiriendo que las ICE son necesarias para migrar entre estrategias de resolución en busca de optimizar la relación costo-beneficio. Además, teniendo en cuenta que se si las interneuronas colinérgicas estriatales son capaces de señalizar la competencia entre estrategias de exploración en una dado contexto ambiental, nos propusimos estudiar sus niveles de actividad a través de la cuantificación de los niveles de marca de pS6rp mediante IHC en dos pruebas comportamentales con requerimientos crecientes de toma de decisión y novedad. Los animales expuestos a contextos que requieren de toma de decisión presentaron niveles más bajos de actividad de sus ICE que sus compañeros de camada enfrentados a contextos de ausencia de decisión. Este resultado sugiere que las ICE modifican su patrón de actividad en contextos que propician la toma de decisión y la selección de estrategias. Finalmente, para determinar si el efecto en la selección de estrategias provocado por la lesión de las ICE es exclusivo de tareas dirigidas a metas de navegación espacial, evaluamos el desempeño de animales con lesión selectiva de las ICE y animales control en una tarea de condicionamiento operante de libre elección entre dos opciones y estudiamos su comportamiento mediante un análisis multivariado no supervisado. Encontramos que el grupo control puede ser clasificado en dos grupos que alcanzan niveles equivalentes de eficiencia en la tarea pero valiéndose de estrategias de resolución diferentes. En cambio, el grupo con lesión de las ICE constituyó un grupo considerablemente más homogéneo significativamente enriquecido en una de las estrategias descriptas. Esto resultado indica que el rol de las ICE en selección de estrategias podría no estar solo limitado a tareas de navegación espacial. Por lo tanto proponemos que las ICE participarían en la selección de estrategias especialmente cuando existen diferentes estrategias viables para alcanzar la meta deseada.