Descripción: En el presente trabajo se estudiaron anomalías en el corazón y elpulmón fetal en un modelo de diabetes moderada en rata y se evaluaron los efectos dela administración de agonistas de los receptores activados por proliferadoresperoxisomales α y γ (PPARα, PPARγ) sobre dichas alteraciones. En el corazón y el pulmón fetal de rata diabética se evidenció en forma sexodependiente,sobreacumulación de lípidos, disminución en la expresión de enzimas deoxidación lipídica, aumento en la producción de óxido nítrico (NO) y lipoperoxidos ydisminución de la expresión de PPARα y PPARγ. La administración intrafetal de agonistas de PPARα (LTB4) y PPARγ (15dPGJ2)hacia finales de la gestación o tratamientos maternos con dietas enriquecidas enácidos grasos agonistas de los PPAR durante toda la preñez, mostraron regular variosparámetros alterados por la diabetes materna en corazón y pulmón fetal, entre ellos laanómala expresión de los PPAR y de enzimas y transportadores involucrados en elmetabolismo lipídico, la sobreproducción de NO y el daño oxidativo a lípidos. Variosde los efectos de los agonistas de PPAR variaron de acuerdo al órgano y el sexo fetal. Además, los tratamientos dietarios mostraron efectos particulares de acuerdo al tipode ácido graso suplementado en la dieta materna. De esta forma se identificaron anomalías en el metabolismo de lípidos ymarcadores de un estado pro-inflamatorio y pro-oxidante en corazones ypulmones fetales durante la gestación de rata diabética a término, que sevinculan con alteraciones en la expresión y función de los receptores nucleares PPAR. Estas anomalías podrían condicionar el desarrollo y función de dichosórganos teniendo consecuencias en la vida posnatal. A su vez, se describieronefectos benéficos de los agonistas de PPAR como moduladores de las alteracionesfetales provocadas por la diabetes materna.

Descripción: La obesidad es un problema de creciente prevalencia a nivel mundial que impacta negativamente sobre la salud reproductiva femenina, desconociéndose los mecanismos involucrados. El objetivo general del presente fue estudiar si la obesidad afecta el desempeño reproductivo femenino y si el mecanismo a través del cual lo hace involucra alteraciones en el ambiente intrauterino y/o en el proceso de implantación embrionaria. Para ello se utilizó un modelo murino de obesidad. Un grupo de ratas Wistar recibió dieta estándar (grupo control) mientras en un segundo grupo se indujo obesidad por administración de dieta de cafetería (CAF) ad libitum durante 60 días (grupo obeso). Al finalizar el protocolo dietario se evaluó el efecto la obesidad sobre el ambiente uterino previamente a que ocurra la concepción, así como también su impacto sobre el desarrollo de la gestación. Se evaluaron los días de gestación (gd): 4.5 (pre-implantación), 5.5 (post-implantación) y 18.5 (gestación tardía). Se observó que la administración de CAF por 60 días generó obesidad asociada a insulino resistencia. Los animales obesos presentaron menores tasas de fertilidad que los animales control y les llevó más tiempo alcanzar la concepción. Al evaluar a aquellos animales que alcanzaron la gestación, se encontró que la obesidad materna generó una disparidad en el número de embriones presentes en ambos cuernos uterinos, así como también alteró el espaciamiento entre ellos. El hecho de que esto fue evidenciado tanto en 18.5, 5.5 y 4.5 gd lleva a concluir que la obesidad genera dicha alteración antes de que los embriones se implanten en el útero materno. A fines de estudiar las posibles causas de dichas alteraciones, se evaluaron los principales factores que regulan la distribución embrionaria intrauterina. Se detectó un aumento en los niveles del receptor adrenérgico β2, una disminución génica del receptor 3 del ácido lisofosfatídico y un aumento en la actividad contráctil en los úteros de animales obesos en 4.5 gd respecto del grupo control. La obesidad no solo alteró el útero materno sino que produjo alteraciones a nivel embrionario. En el grupo obeso se detectó un retraso en el descenso de los embriones a la cavidad uterina en 4.5 gd; observándose, además, un desfasaje en el desarrollo de los embriones y un aumento de embriones no viables cuando se los comparó con los controles. Al evaluar los fetos (18.5 gd) provenientes de madres obesas se observó que estos presentaron mayor peso corporal que los de madres control. Por todo lo expuesto, resultó interesante evaluar el ambiente uterino antes de la concepción. Se observó que la obesidad generó insulino resistencia uterina asociada a la disminución de la expresión génica del receptor de insulina y un aumento en la expresión génica del factor 1α inducible por hipoxia. Se sabe que la resistencia a la insulina sistémica altera la capacidad de respuesta uterina y su actividad contráctil, por lo cual en estos animales se evaluó la actividad contráctil uterina espontánea y la expresión uterina del receptor adrenérgico β2 (cuya cadena de señalización induce la relajación miometrial). Si bien la actividad contráctil uterina espontánea fue similar en úteros de animales control y obesos, se detectó una disminución tanto en la expresión génica como proteica del β2AR en útero de ratas obesas respecto al grupo control. Estos resultados demuestran que el ambiente uterino se encuentra alterado en las ratas obesas desde antes de que ocurra la concepción. Por todo lo expuesto, se concluye que la obesidad impacta negativamente sobre el desempeño reproductivo femenino; altera el posicionamiento de los embriones en el útero, afectando de esta manera el proceso implantatorio. Además, encontramos que la respuesta uterina a la insulina se ve alterada por la obesidad a través de mecanismos que implican una disminución de los niveles uterinos del receptor de insulina, así como de la señalización de hipoxia celular mediante HIF1α. Por tanto, la modificación del ambiente intrauterino tiene un efecto sobre la salud de la descendencia que fue evidenciada por la macrosomía observada en la progenie de las madres obesas. Así, la obesidad condiciona no sólo al individuo obeso sino también al desarrollo de su descendencia, aumentando el riesgo de que ésta última desarrolle un fenotipo obeso en la adultez. De esa manera, el fenotipo obeso parecería perpetuarse dado que los hijos de madres obesas presentarán alteraciones metabólicas en la adultez que transmitirán a las futuras generaciones.

Descripción: El consumo de alcohol durante la gestación produce el Síndrome de Alcoholismo Fetal. Postulamos queel consumo perigestacional de alcohol hasta períodos periimplantatorios, en el ratón, inducealteraciones embrio-trofoblásticas que resultan en defectos feto-placentarios a largo plazo. Utilizando modelos murinos (CF-1 y CD-1) y la administración oral de etanol (10%) previo a lafecundación y hasta los días 4, 5 u 8 de gestación (dg), los objetivos fueron: 1) analizar parámetrosbiométricos y el ciclo estral frente a la exposición pregestacional (17 días previos a la gestación); 2)evaluar la diferenciación, crecimiento embrionario y capacidad invasiva trofoblástica luego delconsumo de alcohol hasta la etapa periimplantatoria (días 4 y 5 dg) y postimplantatoria temprana (día 8 dg); 3) analizar la incidencia de malformaciones fetales y anomalías placentarias en la gestación atérmino (día 18 dg). La exposición pregestacional a alcohol en CF-1 indujo interrupción del ciclo estral,resultados que determinaron la inducción de la ovulación. Al día 4 dg (preimplantación) en CF-1 y CD-1se evidenció retraso en la diferenciación y crecimiento embrionario, alteración de la expresión ylocalización de moléculas de adhesión (ZO-1, E-cadherina) y aumento de apoptosis. Al día 5 dg (implantación), además de retraso de diferenciación, se halló desregulación en la dinámica decrecimiento y expansión trofoblástica durante la implantación in vitro. Al día 8 dg, se evidenció menorgrado de diferenciación embrionaria, alteraciones histológicas junto a una alta tasa de apoptosis. Lareducida expresión de E-cadherina en ectodermo embrionario e incremento de metaloproteasas -2 y -9posiblemente se relaciona con la expansión trofoblástica anómala observada en cultivos de conosectoplacentarios. Al día 18 dg, luego del consumo de alcohol hasta el día 4, 8 o 10 dg, se encontróaumento de reabsorciones embrionarias, alta incidencia de malformaciones craneofaciales, osificaciónfetal incompleta y alteraciones histológicas placentarias. La ingesta perigestacional de alcohol hasta la preñez temprana altera la dinámica de diferenciación ycrecimiento del embrión periimplantatorio, las uniones celulares y la expresión de metaloproteasas enlos tejidos embrionarios conduciendo a malformaciones fetales y posible restricción del crecimientointrauterino al día 18 dg. La desregulación de la invasividad trofoblástica al día 5 y 8 dg podríavincularse con pérdida temprana de la gestación y con alteraciones placentarias observadas en lagestación a término.

Descripción: En el presente estudio hemos evaluado los niveles y la actividad de las metaloproteinasas de la unidad feto-placentaria a mediados de la gestación en ratas sanas y diabéticas, etapa en la cual se instaura la función de transporte materno-fetal, y ambas entidades están sufriendo activos procesos de remodelación y de reestructuración tisular en los cuales estas proteasas están implicadas. Nuestros resultados muestran que los niveles y la actividad de las metaloproteinasas 2 y 9 son más altos en las placentas y los fetos de ratas diabéticas. Asimismo señalan que el medio ambiente materno diabético genera un incremento en los niveles placentarios y fetales de las especies reactivas del oxígeno y nitrógeno los cuales ocasionan una sobreactivación metaloproteásica. Nuestros resultados también determinan que la 15-deoxy-Δ12,14-prostaglandina J2 (ligando endógeno de los receptores PPARγ) es un modulador negativo de la expresión y de la actividad de metaloproteinasas 2 y 9 fetales y placentarias, y que la producción de dicho prostanoide es menor en los tejidos provenientes de animales diabéticos con respecto al grupo control. Los presentes resultados permiten concluir que las alteraciones evidenciadas en la expresión y actividad de las metaloproteinasas en la unidad feto-placentaria de ratas diabéticas, posiblemente vinculadas con la generación de lesiones placentarias y dismorfogénesis embrionaria características en esta patología, son inducidas, al menos en parte, por desbalances en la producción de agentes moduladores como las especies reactivas de oxígeno y nitrógeno, y agonistas endógenos de PPARγ.