Descripción: (NMDAR) en interneuronas corticales es central para la patofisiología de la esquizofrenia. En un trabajo previo de nuestro grupo, la ablación restringida del NMDAR a interneuronas parvalbúmina positivas del sistema córtico-límbico (KO) durante el desarrollo postnatal temprano resulta en fenotipos compatibles con esquizofrenia en la adultez. Para adentrarnos en la patofisiología subyacente analizamos el impacto de la mutación y el desarrollo sobre diferentes procesos fisiológicos en un área cortical involucrada en la esquizofrenia. Para ello colocamos tetrodos en la corteza prefrontal media (mPFC) de ratones anestesiados controles y KO, juveniles y adultos. Encontramos un incremento significativo en la frecuencia de disparo espontánea y una sincronización alterada con ritmos locales y distales en las neuronas de ratones KO juveniles y adultos. Dado que los ratones KO juveniles carecen del NMDAR pero no muestran el fenotipo compatible con esquizofrenia, los cambios mencionados anteriormente no pueden explicar las anormalidades comportamentales de los adultos. El podado sináptico normal de las aferencias locales y distales de la mPFC ocurre durante la adolescencia. Analizamos la conectividad funcional de la vía hipocampo ventral-corteza prefrontal media (vHP-mPFC) antes y después de la adolescencia. Los ratones adultos KO presentan una amplitud disminuida de la respuesta evocada en la mPFC. También medimos el estado de plasticidad del circuito y encontramos que los adultos KO y no los juveniles son más susceptibles de sufrir depotenciación a largo plazo (LTD). Proponemos que la ablación temprana del NMDAR en interneuronas lleva a un circuito cortical sobreexcitado e incordiando que propicia la depotenciación durante la adolescencia. Esto resulta en una conectividad funcional disminuida en adultos y podría subyacer el fenotipo compatible con esquizofrenia.

Descripción: La corteza prefrontal medial (mPFC) es una región cerebral clave en el control comportamental y la cognición. Integra información de diversas estructuras cerebrales, lo que le permite establecer una representación adecuada y compleja del contexto, incorporando elementos espaciales y emocionales, dando sustento a comportamientos dirigidos a metas. En la esquizofrenia, un trastorno mental grave que presenta profundas alteraciones cognitivas, muchas de las funciones alteradas han sido atribuidas a un mal funcionamiento de la mPFC. No obstante, en la actualidad poco se sabe acerca de cuáles son los mecanismos de procesamiento de información que utiliza la mPFC y cómo estos se encuentran alterados en la esquizofrenia. Esta tesis busca comprender el rol que cumple la mPFC en la codificación de la información contextual y cuales serian las alteraciones presentes en un modelo animal de esquizofrenia con ablación post-natal temprana de receptores NMDA asociados a neuronas GABAérgicas cortico-límbicas (mutante). Para ello registramos la actividad unitaria de las neuronas de la mPFC mientras ratones mutantes y controles realizaban tareas de exploración con diferentes niveles de carga cognitiva y emocional. Estas comprenden un corredor lineal al cual le agregamos un estímulo social y un objeto inanimado en los extremos (prueba de discriminación social) y una prueba de alternancia espontanea sobre un laberinto en forma de Y (YM). Aquí, identificamos neuronas corticales (piramidales putativas) capaces de codificar elementos específicos asociados a la carga contextual que presentan las tareas. Detectamos neuronas piramidales capaces de discriminar la ubicación de un estímulo social de un objeto y viceversa. Además, identificamos neuronas que responden al centro del YM justo antes del punto de elección de brazos, lo que sugiere que estarían involucradas en la toma de decisiones. Encontramos que los mutantes disponen de neuronas codificantes con una calidad de respuesta conservada pero exhiben una subrepresentación de estas neuronas a nivel poblacional consistente con alteraciones en el reclutamiento neuronal asociado a la carga contextual de la tarea. Además, detectamos una reducción generalizada del porcentaje de neuronas piramidales sincronizadas con el ritmo theta del hipocampo ventral, consistente con una hipoconexión funcional de la vía vHP-mPFC. Nuestros resultados en su conjunto contribuyen a un mejor entendimiento de cómo la mPFC asigna recursos cognitivos durante el desempeño comportamental y la exploración del ambiente, y cómo las alteraciones en esta representación podrían estar relacionadas con los trastornos cognitivos presentes en la esquizofrenia.

Descripción: Los modelos animales son una herramienta fundamental dentro de las cienciasbiomédicas en general y para las neurociencias en particular. Sin embargo su utilizaciónpara el estudio de alteraciones psiquiátricas humanas genera cierta controversia dentrode la misma comunidad científica. Con el objetivo de comprender e intentar caracterizaresta problemática, en el presente trabajo analizamos y discutimos epistemológicamentedesde la Filosofía de las Neurociencias los problemas, límites y desafíos de lautilización de animales de laboratorio como modelos para el estudio de alteracionespsiquiátricas humanas. Para realizar esto desarrollamos una estructura de análisis quenos permitiera estudiar el proceso de modelización animal de estas psicopatologíasa partir de las relaciones y supuestos metodológicos, epistemológicos y semánticosque sostienen cada paso de la modelización. Finalmente, para poner a prueba lautilidad epistémica de nuestra herramienta la aplicamos al análisis de cada paso de lamodelización animal de la esquizofrenia en particular y, en general, a otras cuatro delas psicopatologías más prevalentes en la población. De este análisis concluimos que,tanto la clínica como la investigación neurocientífica, no conceptualizan de igual formaa las alteraciones psiquiátricas, y por tanto los modelos animales para su estudio norepresentan las características fundamentales y definitorias de ellas. Esto lleva a que lasconclusiones y conocimientos que se extraen de dichos modelos resulten cuestionablesepistemológicamente y planteen dudas sobre su utilidad clínica. En función de estoproponemos que debería hacerse una revisión de la metodología de modelización de lasalteraciones psiquiátricas poniendo el foco aquella fenomenología definitoria de cadauna de las psicopatologías estudiada teniendo en cuenta los avances en el conocimientocon los que hoy cuentan las neurociencias.