Descripción: Dentro de una célula coexisten diferentes tipos de biomoléculas que participan en intrincadas redesde interacciones físicas y bioquímicas. Las mismas facilitan la supervivencia de la célula y hacen deella un sistema extremadamente complejo. La descripción de estas interacciones bajo la perspectiva deredes complejas ofrece la posibilidad de estudiar propiedades colectivas emergentes, detectar patronesde organización y proveer una visión global de la célula como sistema. Estas redes presentan estructuramodular no trivial. Numerosos trabajos han puesto esfuerzos en correlacionar esta estructura modular congrupos de biomoléculas que llevan a cabo funciones biológicas específicas. No obstante, un problema deese enfoque es el hecho de que la estructura modular observada en una red depende de la escala adoptadaasí como de los algoritmos de agrupamiento utilizados. Esta tesis hace especial énfasis en comprender cómo distintos algoritmos de agrupamiento y sus nivelesde resolución implícitos pueden afectar a los análisis biológicos subsecuentes. Se consideró una redde interacción de proteínas, y distintos conjuntos de proteínas involucradas en procesos de envejecimientocelular y vías de se˜nalización. Se emplearon dos algoritmos de agrupamiento ampliamente reconocidos,uno basado en teoría de información y otro en optimización de la modularidad de la red. Mientras que elprimer tipo es capaz de detectar estructuras topológicas libres de escala característica, el segundo tienelímite de resolución bien definido. Los resultados obtenidos sugieren que si bien ambos algoritmos obtienenparticiones de similar modularidad, las mismas difieren significativamente en el nivel de congruenciabiológica, el grado de granularidad de las descripciones modulares y en la capacidad para detectar asociacionesestadísticamente significativas entre los conjuntos de proteínas considerados y los respectivos rolescartográficos de la red. Por otro lado se abordó el problema de reposicionamiento de fármacos en el contexto de enfermedadestropicales desatendidas. Para ello, se construyó y caracterizó una red multicapa compuesta porfármacos, proteínas de múltiples especies y diversos tipos de relaciones estructurales, químicas, metabólicasy de bioactividad. Empleando técnicas de priorización en redes complejas se abordaron dos problemasbiológicos de interés. Por un lado la priorización de potenciales blancos de droga en un organismopatógeno de interés. Por otro lado la búsqueda de blancos de drogas con actividad probada sobre un organismo,pero cuyos mecanismos y blancos de acción permanecen desconocidos. Los resultados fueron validados computacionalmente y discutidos desde un punto de vista biológicoen base a bibliografía reciente. En suma los resultados indican que el enfoque adoptado resulta de granutilidad para guiar experimentos que busquen entender los mecanismos de acción de drogas que aún permanecendesconocidos.

Descripción: Una gran variedad de funciones celulares, como la respuesta a estrés, el mantenimiento del estado celular y el dimorfismo, entre otras, son controladas por programas de regulación génica que deben ajustar los cambios en los niveles de expresión de cada gen a lo largo del tiempo de forma coordinada. En los últimos años, avances en técnicas de secuenciación de alto rendimiento permitieron abordar el estudio del funcionamiento celular a partir de propiedades de redes de interacciones entre sus constituyentes moleculares. Este abordaje sistémico, propio del estudio de sistemas complejos, utiliza intensivamente la teoría de redes complejas para el estudio a escala global de propiedades de organización y funcionamiento de genes y proteínas dentro de una célula. En este trabajo abordamos esta temática con especial énfasis en desarrollar nuevas herramientas que permitan sacar provecho de la integración de grandes volúmenes de datos. En la primera parte de esta tesis desarrollamos herramientas computacionales para el análisis cuantitativo de datos de RNA-seq tanto a nivel de expresión génica como a nivel de splicing. En particular lo realizado fue implementado como un paquete de código libre y abierto, ASpli, específicamente diseñado y adaptado para integrar en un único framework estadístico distintas señales de splicing provenientes de junturas y cobertura, tomando en cuenta los distintos patrones de splicing alternativo que pueden ocurrir. ASpli se encuentra disponible para su descarga desde el repositorio de paquetes de análisis biológico Bioconductor. La segunda parte de este trabajo consistió en el armado de redes complejas de regulación génica a partir de datos de RNA-seq. Utilizamos para ello una estrategia basada en una heurística de regresiones del tipo Bosques Aleatorios o Random Forest, modificada para incorporar información biológica preexistente codificada en Ontología Génica o Gene Ontology. Esta ontología provee un vocabulario controlado de términos caracterizando las propiedades de los productos génicos. A partir de la misma, es posible definir similaridades entre genes de tipo reguladores y genes de tipo diana, y esto permite modificar las probabilidades de seleccionar un factor de transcripción como variable explicativa en cada árbol del random forest, para cada gen diana, en función de la similaridad entre ese factor de transcripción y el gen. Utilizando esta metodología analizamos datos de RNA-seq de series temporales en A. thaliana y datos de knockout y knockdown de E. coli y S. cerevisiae, obteniendo resultados biológicamente relevantes y en algunos casos mejorando los resultados obtenidos con otras metodologías ampliamente utilizadas para el análisis de este tipo de datos.

Descripción: El estudio de los sistemas complejos, y en particular aquellos de origen social, representa un área de conocimiento que puede parecer formada por ideas inconexas a primera vista. Mientras que para ciencias como la Física existen conceptos más o menos definidos para precisar qué es la complejidad, otras disciplinas interpretan al área de sistemas complejos como un conjunto de metodologías independientes. Entre ellas, la inferencia probabilística y el análisis de redes son dos de las herramientas más comúnmente consideradas. En esta tesis proponemos un camino que conecta estas dos herramientas a través de ejemplos, mostrándolas como dos extremos de una misma metodología, enfocada en caracterizar relaciones entre elementos de un sistema. Los ejemplos presentados representan a su vez una contribución al estudio de los sistemas de origen social desde una perspectiva de Física y de Sistemas Complejos. Los sistemas estudiados corresponden a tres temáticas distintas dentro de los sistemas de origen social. Primero, consideramos un proceso de construcción de conocimiento comunitario: el crecimiento de la red de paquetes del lenguaje de programación R. Modelamos el crecimiento en términos probabilísticos, considerando cómo cambia la forma enque nuevos paquetes se incorporan a la red conforme esta crece. Luego, consideramos un modelo de disputas en redes sociales. Tomamos la red del Club de Karate estudiada por W. Zachary para caracterizar el resultado de una disputa empleando modelos gráficos. Inferimos la fuerza que tiene cada actor para imponer su postura en la red en términos de su grado, a la vez que desarrollamos una metodología para identificar a los actores centrales en una división de la red en facciones o grupos. Por último, consideramos un problema de urbanismo: cuál es el contexto con el que se encuentran los ciudadanos durante sus actividades diarias. Para esto, construimos un modelo probabilístico, considerando dónde viven los ciudadanos, así como la ubicación de espacios de interés de la ciudad. Visualizando este modelo como una red bipartita pesada, el análisis de redes complejas permite caracterizar la estructura de una distribución de probabilidad mediante conceptos propios de redes complejas. De esta forma, al final del camino se puede visualizar al análisis de redes complejas y la inferencia probabilística como dos metodologías hermanas vistas desde la perspectiva de los sistemas de origen social. Cada aporte a las tres temáticas consideradas deja a su vez preguntas interesantes, plausibles de ser continuadas en futuros trabajos.

Descripción: En esta tesis estudiamos dos ejemplos de fenómenos de propagación sobre redessociales, ambos vinculados con salud pública. En el primero de ellos, analizamosel efecto de la diseminación de la opinión respecto de la vacunación sobre unared sencilla integrada por grupos familiares. En el espíritu del modelo de Axelrodpara la diseminación cultural en una sociedad, consideramos la conducta devacunación como una de las características que definen el acervo cultural de losagentes sociales. Estudiamos las consecuencias del accionar de pequeños gruposanti-vacunación en la diseminación de la opinión contraria a la vacunación y,con ello, en la cobertura final de una vacuna. En particular, nos interesamos porel caso de la vacuna Triple Vírica (TC) contra el sarampión, la rubeola y laspaperas, debido al reciente resurgimiento del sarampión en países con ampliadisponibilidad de vacunas como EEUU, Inglaterra y Gales, entre otros. Mostramosque el mecanismo de diseminación cultural aquí introducido promueve laformación de dominios o clusters de no-vacunadores, susceptibles de contraer sarampión, incrementando la probabilidad de brotes, aún en aquellos casos dondese cumple con la meta del 95% de cobertura de la vacuna TC, propuesta por la Organización Mundial de la Salud (OMS). Por otra parte, consideramos una variante del modelo de red social dondelas opiniones pueden propagarse tanto a través de enlaces personales como nopersonales,de modo que estos últimos no permiten el contagio de la enfermedad,aunque sí la diseminación de opiniones. Asimismo, estudiamos el efecto de considerarredes donde la diseminación de opiniones es acompañada por un procesode adaptación estructural a través del reconexionado de enlaces. El segundo fenómeno analizado corresponde a la propagación del sarampiónsobre una red social. Para ello, desarrollamos un modelo generador de redes socialescon características compatibles con las reportadas para redes obtenidasa través de experimentos sociales, o mediante el análisis de redes online como Facebook. Mostramos que la características estructurales de la red afectan laprobabilidad de persistencia del sarampión sobre la misma.

Descripción: La lista de problemas es el componente estructural de la historia clínica electrónica del Hospital Italiano de Buenos Aires, en ella se detallan los hallazgos y observaciones de los pacientes. Se presenta un análisis basado en teoría de grafos con el objetivo final de encontrar agrupaciones significativas entre problemas antes del 2016. En este modelo los problemas son los nodos y los enlaces son los vínculos con SNOMED CT y la co-ocurrencia en los pacientes. Este análisis comprende la construcción de subconjuntos de los contextos: servicios de atención de salud, nivel asistencial o ámbito y grupo etario. Para evaluar la capacidad predictiva de las agrupaciones se utiliza las métricas de precisión y exactitud en una lista de 10 predicciones seleccionadas en la lista de problemas de paciente en el año 2017. Los resultados mostraron que realizar la lista de predicciones usando solo los problemas de los contextos, mejora significativamente la capacidad predictiva de las agrupaciones, especialmente en el contexto de servicio de atención de salud y grupo etario.