Descripción: El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que seencuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en lainteracción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones decomportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez másevidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en elsistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signosde neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidadesinmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega larespuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestaciónde comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamosratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600),los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sidopropuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sóloconfirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas deratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que losanimales expuestos a VPA muestran niveles aumentados decomportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a unestímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo comoen el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbadaal ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacáridointraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos decorticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión decitoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos deneuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en elcerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamaciónobservada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y ladisminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en ellobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas,observamos una disminución en la interacción social, acompañada de unamarcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, unaneuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una regiónespecífica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como unaherramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollode los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos queestos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulacionesinflamatorias observadas en individuos con ASD.

Descripción: El autismo representa un desorden severo del desarrollo neural caracterizado por un impedimento sostenido en la interacción social y en la comunicación, y por patrones de comportamiento estereotipados o restrictivos. Los síntomas inician típicamente durante la infancia, manifestándose completamente alrededor de los 5 años de vida, y tienden a perdurar hasta la adultez. Se han propuesto distintas causas del autismo, tanto genéticas como ambientales, sin embargo a la fecha no se ha podido identificar un único factor etiológico ni caracterizar los mecanismos patofisiológicos del síndrome. Por otro lado, si bien se han hecho grandes avances en el tratamiento del autismo, todavía no existen tratamientos efectivos para todos los casos y se desconocen los mecanismos mediante los cuales actúan aquellos que se utilizan. No obstante, es extensa la evidencia científica que ha estudiado los efectos beneficiosos que tiene el tratamiento postnatal con ambientes enriquecidos, los cuales contienen múltiples oportunidades de exploración y estimulación, tanto en pacientes humanos como en modelos animales. En esta tesis, se utilizó el modelo animal de autismo por exposición prenatal al ácido valproico (VPA) para estudiar el efecto de las interacciones sociales, un componente específico del ambiente enriquecido, sobre las alteraciones en la sociabilidad del modelo. De manera interesante, el tratamiento con estimulación social entre el destete y la adultez de animales tratados prenatalmente con VPA resultó en un aumento en los niveles de sociabilidad. Para dilucidar cuál es el mecanismo mediante el cual la estimulación social revierte el fenotipo conductual, se estudió el efecto de la estimulación social temprana sobre el sistema nervioso central, a través de dos enfoques: un análisis no sesgado de la actividad cerebral a nivel basal y frente a estímulos sociales, y un análisis sobre algunas de las alteraciones fisiológicas previamente reportadas en la bibliografía tales como el estado neuroinflamatorio, la función del eje hipotálamo-pituitaria-adrenal y el estado de la sinapsis excitatoria en regiones del sistema nervioso central relevantes para el autismo, como lo son el hipocampo y el cerebelo. El análisis sobre la actividad basal reveló que la exposición prenatal a VPA resulta en alteraciones en los niveles de actividad en la corteza piriforme, las cuales no se evidenciaron en los animales también tratados prenatalmente con VPA, pero estimulados socialmente. La corteza piriforme está involucrada en múltiples mecanismos de procesamiento de la información olfativa, entre los que se destacan la integración de la información proveniente del bulbo olfatorio y la capacidad de discriminar olores. Curiosamente, la exposición prenatal a VPA resultó en una incorrecta discriminación de olores sociales en la adultez, lo cual también fue revertido por la estimulación social temprana. Por otro lado, no se encontraron alteraciones provocadas por la exposición prenatal a VPA en las funciones neuroinflamatoria y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, así como tampoco en el estado de la sinapsis excitatoria. En su conjunto, nuestros resultados sugieren que las alteraciones en la sociabilidad podrían estar relacionadas con un incorrecto procesamiento de los estímulos sociales, asociado a alteraciones en la función de la corteza piriforme, y que la exposición a estímulos sociales durante etapas críticas del desarrollo podría revertir estas alteraciones funcionales, dando como resultado una mejor performance en comportamientos sociales adultos. Nuestro estudio contribuye a la caracterización de los cambios celulares y moleculares que se correlacionan con la reducción de la sociabilidad observada en animales prenatalmente expuestos a VPA. Además, demuestra que los déficits en la interacción social pueden ser rescatados por la exposición temprana a estímulos sociales. Este hallazgo da una ventaja adicional a nuestro modelo, ya que los mecanismos celulares y moleculares identificados pueden ser utilizados en el futuro para el estudio de nuevos tratamientos para la enfermedad.

Descripción: El autismo es un desorden del desarrollo neural caracterizado porimpedimentos en la interacción social, habilidades comunicativas reducidas y lapresencia de comportamientos estereotipados o repetitivos. Estos síntomastípicamente aparecen durante los primeros años de vida, y pueden afectar hasta a 1en 38 niños, con una incidencia entre tres y cuatro veces mayor en varones que enmujeres. Actualmente no se conoce una única causa del desorden, sino que seproponen múltiples agentes etiológicos. Estudios postmortem realizados en humanoshan establecido un nexo entre autismo y neuroinflamación. El objetivo general de esta tesis fue dilucidar el rol de la respuesta inflamatoriadel sistema nervioso central, particularmente la activación glial, en el desarrollo delautismo. Para ello utilizamos el modelo de administración prenatal de Ácido Valproico (VPA) en ratón. Encontramos que la exposición al VPA produce una disminución en lasociabilidad de los ratones macho adultos, pero no así de los ratones hembra. Además, las hembras VPA presentan micro y astrogliosis en el cerebelo, y unarespuesta inflamatoria periférica exacerbada ante la administración de un estímuloinflamatorio. Sin embargo, dichas alteraciones no se encuentran presentes en losmachos. Dado que los síntomas del autismo aparecen de manera temprana durante lainfancia, caracterizamos el estado inflamatorio periférico y central en el períodopostnatal y evidenciamos signos de alteraciones gliales tempranas en cerebelo ehipocampo entre el día postnatal (P) 21 y P35. Con el fin de evaluar el efecto directode la inflamación postnatal en los niveles de sociabilidad de los animales,administramos un estímulo inflamatorio a lo largo de dicho período crítico. Observamos que la inflamación postnatal afecta diferencialmente la interacción socialen los ratones VPA, dependiendo del sexo de los mismos. Mientras las hembras venreducidos sus niveles de sociabilidad, los machos restauran sus niveles normales. Al estudiar los mecanismos moleculares mediante los cuales se encuentraactuando el VPA, encontramos una disminución en los niveles de acetilación dehistonas en el cerebelo de animales P14. Dado que este fenómeno precede al períodopostnatal crítico, sugerimos que las alteraciones neuroinflamatorias observadas en elmodelo podrían estar siendo guiadas por un mecanismo epigenético. Los resultados aquí presentados evidencian efectos sexo-específicos del VPAsobre la sociabilidad y el estado inflamatorio de los animales, tanto central comoperiférico. Además, se demuestran efectos diferenciales de la inflamación postnatalsobre los comportamientos sociales de machos y hembras. Dado que la mayor partede la investigación en modelos animales de autismo ha sido desarrollada en animalesmacho, consideramos que este trabajo puede ayudar en la comprensión de lossíntomas particulares observados en las niñas autistas, y adicionalmente aportarevidencias sobre posibles mecanismos de resiliencia dentro de la población femenina.