La cooperación a nivel transcripcional entre el receptor de glucocorticoides y el receptor de ácido retinoico potencia la diferenciación celular en leucemia mieloide aguda

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2020-12-21

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

GLUCOCORTICOIDES - ACIDO RETINOICO - RECEPTORES NUCLEARES - LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA - LEUCEMIA PROMIELOCITICA AGUDA - DIFERENCIACION - GLUCOCORTICOIDS - RETINOIC ACID - NUCLEAR RECEPTORS - ACUTE MYELOID LEUKEMIA - ACUTE PROMYELOCYTIC LEUKEMIA - DIFFERENTIATION

Descripción:

En la leucemia mieloide aguda (AML) la diferenciación celular se encuentra arrestada y la terapia de diferenciación con ácido retinoico (RA) resulta desalentadora. Investigamos entonces la relevancia de los glucocorticoides en la diferenciación inducida por RA en modelos de varios subtipos de AML. Un panel de líneas celulares humanas y muestras de blastos primarios de pacientes con AML se trataron con RA en presencia y ausencia del glucocorticoide sintético dexametasona (DEX). Nuestros resultados mostraron que DEX potencia significativamente la diferenciación inducida por RA en varias de las líneas celulares y muestras de blastos primarios ensayadas, incluyendo la mayoría de los modelos del subtipo leucemia promielocítica aguda (APL). Concomitantemente, en células de APL NB4, el agregado de DEX acentúa el efecto de RA sobre la expresión de genes asociados a diferenciación y multipotencialidad. Ensayos de co-inmunoprecipitación en núcleos de NB4 revelaron la existencia de un novedoso complejo endógeno que contiene tanto al receptor de glucocorticoides como al receptor de RA en ausencia de estímulo. Esta interacción es favorecida por el tratamiento conjunto de RA Y DEX. En resumen, los glucocorticoides potencian la diferenciación celular inducida por RA en AML y, en particular, en el subtipo APL. El mecanismo molecular que proponemos sugiere la interacción de ambos receptores nucleares en complejos proteicos que modularían la regulación transcripcional de los genes mediadores del efecto biológico.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7138_Silbermins