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Palabras contadas: estres: 8, oxidativo: 8
Saporito Magriñá, Christian Martín
2018-03-14

Descripción: La acumulación intracelular de cobre (Cu) resulta tóxica para las células, como se observa en la enfermedad de Wilson. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos moleculares que conducen a la muerte celular en la sobrecarga intracelular de Cu. Objetivo: determinar si el estrés oxidativo constituye la fuerza impulsora de la muerte celular inducida por Cu, identificar procesos adicionales que puedan estar involucrados y comprender el mecanismo de protección endógena. Resultados: si bien la sobrecarga de Cu genera estrés oxidativo en ratas y células en cultivo, ésta no mantuvo correlación con la sensibilidad de las células al metal y el tratamiento con N-acetilcisteína no protegió a las células. El transcriptoma de las células mostró una intensa respuesta de choque térmico en ausencia de una respuesta antioxidante. Los iones Cu2+/Cu1+ promueven la agregación proteica de manera directa y la toxicidad del metal se potencia con estímulos pro-agregantes, pero no pro-oxidantes. Por su parte, el glutatión resultó ser una molécula endógena protectora capaz de inactivar al Cu y prevenir un amplio espectro de reacciones bioquímicas, independientemente de sus propiedades antioxidantes. Conclusión: la muerte celular inducida por Cu es impulsada por la alteración de la proteostasis, mientras que el glutatión previene esta interacción.
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Tipo de documento: tesis doctoral  |  Formato: PDF  (tamaño kb)  Pag. 231 p.

Aporte: Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

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Ventura, Clara
2014-12-18

Descripción: En los últimos años, ha cobrado importancia el estudio de los contaminantes ambientales en relación al desarrollo de cáncer, en especial para el cáncer de mama, debido a que muchos de los plaguicidas de uso corriente pueden actuar como disruptores endócrinos (DEs), afectando la fisiología de la glándula mamaria. En este trabajo, demostramos que bajas concentraciones del plaguicida organofosforado clorpirifos (CPF) inducen la proliferación de la línea celular MCF-7 en forma dependiente del RE?, mientras que, concentraciones mayores, conducen a una disminución de la capacidad clonogénica celular mediada por un incremento en los niveles de ERO y la fosforilación de la proteína ERK1/2. Asimismo, el CPF modificó la histología de la glándula mamaria de rata conduciendo a la aparición de lesiones proliferativas como la adenosis y la hiperplasia ductal, afectó el sistema endócrino modificando los niveles circulantes de las hormonas esteroideas e hipofisarias y alterando la esteroidogénesis ovárica. Finalmente, evidenciamos un efecto estimulante del CPF sobre la carcinogénesis mamaria mediante estudios en un modelo experimental en rata. Nuestros resultados aportan nueva información acerca de los mecanismos de acción del plaguicida CPF en las células mamarias. Además de interferir con el metabolismo redox, el CPF regula la activación de diferentes vías de señalización, desregula el sistema endócrino, modifica la histología del tejido mamario y afecta la carcinogénesis en este tejido.
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Tipo de documento: tesis doctoral  |  Formato: PDF  (tamaño kb)  Pag. 266 p.

Aporte: Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

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Carabajal, Eliana
2017-07-04

Descripción: El estudio y monitoreo de poblaciones sujetas a disturbios humanos es esencial para poder identificar y cuantificar los impactos sobre los animales y determinar estrategias de manejo y conservación adecuadas. Los indicadores fisiológicos pueden alertar sobre cambios en el estado de los individuos aún antes de que estos afecten negativamente su capacidad reproductiva o su supervivencia, permitiendo así la detección temprana del problema y la toma de medidas para mitigarlo. Existen diferentes indicadores fisiológicos para medir los efectos de la alteración del ambiente en los organismos. Entre ellos se destacan los marcadores de estrés oxidativo, los parámetros hematológicos, que pueden actuar como sensibles señales del estado de salud y algunas enzimas del metabolismo de aminoácidos o carbohidratos, que son indicativas del daño tisular provocado por compuestos tóxicos. Entre los impactos de origen humano que pueden afectar a los pingüinos de Magallanes se encuentran las actividades que se desarrollan en la costa, como el ecoturismo y la generación de contaminantes en el mar, especialmente los derrames de hidrocarburos. El estrés producido por las visitas en las colonias reproductivas podría provocar cambios fisiológicos que disminuyen la condición física de los animales, volviéndolos más susceptible a contraer enfermedades. En tanto que los contaminantes ambientales pueden producir peroxidación lipídica desencadenando la pérdida de la funcionalidad celular bajo condiciones de estrés oxidativo. Para medir el efecto de estos estresores, se estudiaron dos colonias de pingüinos, una expuesta al turismo (Estancia San Lorenzo, Chubut) y otra cercana a un puerto y a la ciudad y por lo tanto exhibida a contaminantes (Isla Quiroga, Santa Cruz). El objetivo en la primera sección fue determinar si el turismo tiene efectos negativos sobre los pingüinos, comparando individuos que anidan cerca de los senderos por donde circulan los visitantes con nidos en zonas no disturbadas (control). Para ello se midieron diferentes parámetros hematológicos y de estrés oxidativo. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los parámetros hematológicos. Sin embargo, se observó que animales expuestos al turismo presentaron mayores niveles del biomarcador de daño oxidativo ROMs y menores niveles de tioles, un reconocido antioxidante, conjuntamente con un aumento de las actividades de las enzimas antioxidantes glutatión transferasa y catalasa, probablemente para compensar el aumento del estrés oxidativo. Por otra parte, se consideró la influencia de otros factores como el sexo, la edad y la zona de anidación. Los pichones mostraron valores significativamente mayores de glucemia y colesterol, mientras que exhibieron menores valores de proteínas totales y de hematocrito que los adultos. También presentaban menores niveles de aspartato aminotranferasa, mientras que mostraron mayor actividad de la fosfatasa alcalina y de la pseudocolinesterasa, sin observar diferencias significativas en la alanina transaminasa y lactato deshidrogenasa, comparado con los individuos adultos. El estudio de OXY demostró menor capacidad antioxidante en pichones comparado con adultos, apreciándose diferencias significativas en los niveles de ROMs. Además, se observaron mayores niveles de TBARS y tioles en pichones y menor actividad de la enzima catalasa respecto de los adultos. Las hembras adultas presentaron mayores niveles de proteínas totales, niveles de aspartato y alanina aminotransferasas, además de un aumento en el número de leucocitos totales respecto de los machos. En la segunda sección de resultados se analizaron los parámetros hematológicos y de estrés oxidativo en pingüinos de la Isla Quiroga. Se registraron diferencias hematológicas entre adultos y pichones. Los pichones mostraron valores significativamente mayores de glucemia y colesterol, mientras que exhibieron menores valores de proteínas totales y de hematocrito. Además, los pichones mostraron niveles mayores de fosfatasa alcalina y pseudocolinesterasa. Con respecto a los parámetros de estrés oxidativo, no se registraron diferencias significativas entre pichones y adultos en ninguno de los parámetros estudiados excepto por una menor actividad de la enzima catalasa en pichones. En la anteúltima sección se compararon los parámetros hematológicos y de estrés oxidativo de pingüinos que anidan en las colonias de San Lorenzo y de Isla Quiroga. El único parámetro que presentó el mismo comportamiento, independientemente del sexo y edad de los pingüinos, fue la glucemia que demostró menores niveles en los animales de IQ. En individuos adultos de ambos sexos se registraron mayores niveles de peroxidación lipídica en plasma, conjuntamente con una reducción de antioxidantes, en los individuos provenientes de IQ. Sólo en machos se observaron niveles de actividad de las enzimas alanina aminotrasferasa y fosfatasa alcalina significativamente mayores en IQ. Los pichones de la colonia IQ presentaron menores niveles de TBARS y tioles en glóbulos rojos, pero contrariamente se registraron mayores niveles de tioles en plasma, OXY, hematocrito y proteínas totales. En la última sección se evaluaron 3 pingüinos con manchas de petróleo que fueron rehabilitados. Los resultados mostraron que los pingüinos con ese leve empetrolamiento tenían valores hematológicos (excepto para hematocrito y proteínas totales) y de estrés oxidativo (excepto la actividad de enzima catalasa y tioles en glóbulos rojos) mayores en comparación con pingüinos de Magallanes de la zona control de la colonia San Lorenzo. En el presente trabajo se reportan los datos de los parámetros hematológicos y de estrés oxidativo de los pingüinos de Magallanes, con el fin de reportar los rangos fisiológicos en los pingüinos, tanto los afectados por turismo y contaminantes, como de individuos que pueden considerarse normales. Estos resultados serán una herramienta indispensable para poder realizar una correcta evaluación del impacto ambiental sobre la especie.
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Tipo de documento: tesis doctoral  |  Formato: unknown  (tamaño kb)  Pag. 145 p.

Aporte: Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

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Elguero, María Eugenia
2015-03-19

Descripción: Las hormonas tiroideas (TH) coordinan muchas respuestas fisiológicas y procesos madurativos durante el desarrollo; sin embargo, todavía no se conocen claramente los mecanismos por los cuales su deficiencia conduce a alteraciones en el mismo. Las mitocondrias juegan un papel esencial en la fisiología celular como productoras de energía y actuando como organelas de señalización, y su actividad y estructura se ve altamente regulada por la acción de TH. En trabajos previos en nuestro laboratorio, observamos que el hipotiroidismo condujo a un confinamiento de la enzima óxido nítrico sintasa neuronal en mitocondrias y que el aumento del óxido nítrico (NO) mitocondrial se asocia a la disminución del metabolismo basal observado en el hipotiroidismo. Además de los cambios metabólicos producidos por el NO, el aumento matrical del mismo en mitocondria conduce a un aumento en los niveles de oxidantes y la activación de vías de señalización asociadas a proliferación, diferenciación o muerte celular. La hipótesis de este trabajo se basa en que la modulación positiva de la mtNOS en el desarrollo de la rata hipotiroidea y el concomitante aumento de NO mitocondrial podrían estar ligados a las alteraciones en el crecimiento observadas frente a la deficiencia de hormonas tiroideas durante el periodo perinatal, que en humanos, resulta en el retardo físico y mental, conocido como cretinismo. En esta tesis nos propusimos analizar la utilización mitocondrial de NO como causa de alteraciones moleculares y fenotípicas definitivas en el hipotiroidismo neonatal. Nuestros estudios en hígado y cerebro de rata confirmaron que el hipotiroidismo congénito conduce a una modificación del patrón de expresión de la enzima óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS) y su confinamiento mitocondrial respecto al desarrollo normal. Demostramos que en el hígado de rata, el hipotiroidismo alteró el metabolismo oxidativo a través del incremento de NO mitocondrial y estimuló la transcripción temprana de mitofusina 2 y tardía de Drp1, proteínas involucradas en la dinámica mitocondrial pero no afectó su localización mitocondrial. En este órgano la respuesta que ejerce el NO sobre la actividad de los complejos de la cadena respiratoria y la producción de oxidantes parece estar más relacionada a un efecto metabólico generado por la deficiencia de HT. Comprobamos que en el desarrollo perinatal del cerebro de rata, el incremento de NO mitocondrial se efectúa de forma temprana, y a través de la producción de ROS, aumenta la expresión de la proteína de fisión mitocondrial Drp1, la activación de JNK en la etapa perinatal tardía y la liberación de citocromo c al citosol que iniciaría la apoptosis por la vía mitocondrial. Estos resultados nos condujeron al análisis de apoptosis y proliferación hipocampales mediante las técnicas histológicas de BrdU y TUNEL donde se comprobó que el hipotiroidismo congénito generó una modificación del patrón apoptótico/proliferativo en el hipocampo de cerebro consecuente temporalmente con la liberación de ciotcromo c. En los días 5 y 30 perinatales los animales hipotiroideos presentaron aumento en la apoptosis hipocampal respecto al desarrollo eutiroideo. Comprobamos que el tratamiento de los mismos con el inhibidor de la producción de NO fue capaz de revertir tanto la apoptosis observada a nivel mitocondrial como la muerte de células de hipocampo. Finalmente, ensayando la expresión de genes de estrés involucrados en el establecimiento de la memoria y aprendizaje comprobamos que se ven modificados por el hipotiroidismo en forma NO dependiente, y que finalmente algunos de los trastornos conductuales del hipotiroidismo como ansiedad y memoria espacial pueden ser regulados por el NO y revertidos por el tratamiento con inhibidor. Estos hallazgos nos permiten establecer nuevos mecanismos de acción para el NO mitocondrial en vías de señalización específicas durante el desarrollo perinatal en el hipotiroidismo congénito.
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Tipo de documento: tesis doctoral  |  Formato: PDF  (tamaño kb)  Pag. 181 p.

Aporte: Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

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Barcia, Roberto Alfredo
2014-12-17

Descripción: Con el objeto de mejorar el conocimiento acerca de los mecanismos que modulan la inhibición del crecimiento durante el estrés abiótico se estudió en trigo el efecto del cadmio, cobre, metilviológeno (un generador de anión superóxido), peróxido de hidrógeno y polietilienglicol (agente reductor del potencial agua) durante la etapa postgerminativa, estadio en el cual la planta se encuentra en metabolismo quimoheterotrófico. De los resultados se concluyó que las condiciones ambientales adversas afectaron los procesos de proliferación/expansión involucrados en el crecimiento radicular de manera diferencial. Los metales afectaron el equilibrio redox lo cual tuvo consecuencias en el nivel de carbonilación de proteínas consideradas claves para el ciclo celular, bloqueando su progresión y restringiendo el proceso de proliferación celular, bloqueando el ciclo celular en el momento en que podrían ocurrir errores en la replicación o ruptura del ADN (transición G1/S), y de esta forma la célula podría reparar el daño previniendo la propagación de errores. Durante el déficit hídrico, el crecimiento se afectó a través de alteraciones la expansión celular. El ajuste osmótico y el mantenimiento del equilibrio redox en la raíz pueden ser los puntos clave para superar el déficit hídrico moderado y continuar creciendo, aunque a baja velocidad, durante el crecimiento temprano del trigo.
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Tipo de documento: tesis doctoral  |  Formato: PDF  (tamaño kb)  Pag. 175 p.

Aporte: Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

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Marchini, Timoteo
2015-03-30

Descripción: La exposición a partículas de contaminación ambiental (MP) se encuentra asociada a incrementos en la morbilidad y mortalidad cardiovascular. El estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria han sido señalados como partícipes fundamentales en este contexto, aunque los mecanismos subyacentes no se conocen en detalle. El objetivo de este trabajo fue evaluar dicha hipótesis en modelos de exposición aguda in vivo e in vitro, utilizando MP derivado de la combustión del petróleo (ROFA). Se observó una alteración del metabolismo oxidativo y energético cardíaco, junto con una disminución de la reserva contráctil y diastólica. Estos cambios se acompañaron de incrementos en marcadores plasmáticos de estrés oxidativo e inflamación. La reacción inflamatoria producida por ROFA indujo la extravasación de leucocitos, por activación de células endoteliales y mieloides dependiente de TNF-?. Los monocitos circulantes parecerían desempeñar un rol central en los efectos observados, dado que su depleción previene la aparición de marcadores de inflamación local y sistémica. Asimismo, el bloqueo de TNF-? in vivo previno los efectos de ROFA a nivel cardíaco. Estos resultados indican que el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria se encuentran asociados a la exposición a MP, y podrían explicar los efectos adversos reportados sobre el sistema cardiovascular.
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Tipo de documento: tesis doctoral  |  Formato: PDF  (tamaño kb)  Pag. 188 p.

Aporte: Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica

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