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Inmunocompetencia como factor determinante de eficacia terapéutica en el tratamiento incompleto con benznidazol en la enfermedad de Chagas


Immunocompetence as determinant factor for therapy efficacy in the incomplete treatment schedule with benznidazole in Chagas disease

Castro Eiro, Melisa Daiana

Director(a):
Laucella, Susana
 
Institución otorgante:
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales
Fecha:
2019-03-14
Tipo de documento: 
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 
Formato:
application/pdf
Idioma:
spa
Temas:
CHAGAS - BENZNIDAZOL - TRATAMIENTO INCOMPLETO - DERMATITIS - CHAGAS - BENZNIDAZOLE - INCOMPLETE TREATMENT - DERMATITIS
Descripción:
La enfermedad de Chagas es causada por el parásito intracelular Trypanosoma cruzi, afecta entre 6 y 8 millones de personas a nivel global y es la principal causa de miocarditis infecciosa en el mundo. Las zonas afectadas incluyen todo America y actualmente tambien se encuentran casos en Europa debido a la migración. Durante la etapa crónica de la enfermedad es muy bajo el porcentaje de pacientes adultos que reciben tratamiento etiológico para la infeccion, a pesar de haberse encontrado una tasa de negativización serológica de alrededor del 20%, una caída significativa de títulos serológicos cercana al 50% y una menor tasa de progresión luego del tratamiento con benznidazol. Una de las principales limitaciones del tratamiento es la aparición de efectos adversos, con una tasa de suspensión aproximada de entre el 17 y 31 % en pacientes tratados con benznidazol, y la lenta movilización de los niveles de anticuerpos. Contrariamente a la idea general de que la suspensión del tratamiento ante la aparición de efectos adversos constituye una expresión de falla terapeútica, en un estudio realizado por el grupo de médicos colaboradores se observó que una proporción de los pacientes con esquema incompleto de tratamiento con benznidazol, alcanzaron la seroconversión. En un modelo experimental de infección en ratones se ha demostrado que esquemas más cortos de tratamiento con benznidazol lograban curar la infección. El objetivo de este trabajo fue comparar la evolución de la respuesta celular y humoral en pacientes con enfermedad de Chagas crónica que recibieron el tratamiento completo o incompleto con benznidazol. También se planteó determinar si el grado de inmunocompetencia previo al tratamiento se asociaba con el éxito terapéutico en los pacientes con esquemas más cortos de tratamiento. Como estudio anexo, se planteó explorar los procesos inmunológicos que median la aparición de efectos adversos. Se incorporaron 93 pacientes adultos, treinta y tres de ellos recibieron tratamiento incompleto con benznidazol debido a la aparición de efectos adversos a los 10 días tratamiento en promedio. El efecto adverso más común fue la aparición de exantema maculopapular. La mediana de seguimiento fue de 84 meses (rango = 24-141). A distintos tiempos postratamiento se evaluó la presencia de anticuerpos específicos para T. cruzi por técnicas serológicas convencionales y por un ensayo de multiplex utilizando proteínas recombinantes derivadas de T. cruzi. Los niveles de anticuerpos específicos para T. cruzi disminuyeron significativamente tanto en los pacientes con tratamiento incompleto como con tratamiento completo, encontrándose que la disminución en el primer grupo fue más lenta pero alcanzó la misma proporción de seronegativizaciones por serología convencional. A través del ensayo de multiplex también se evidenció una caída en los niveles de anticuerpos específicos para proteínas recombinantes del parásito en ambos grupos de pacientes tratados. Para analizar la respuesta celular, se cuantificó el número de células productoras de IFN-γ en respuesta a antígenos derivados de T. cruzi utilizando el ensayo de ELISPOT. Se observó que la cantidad de células productoras de IFN-γ disminuyeron significativamente tanto en pacientes con tratamiento incompleto como con tratamiento completo. Posteriormente, se analizó la expresión de un grupo de marcadores fenotípicos en linfocitos T CD4+ y CD8+ cuya expresión se altera en presencia del antígeno. Se encontró una disminución en el porcentaje de linfocitos T activados, un incremento en el número de linfocitos T vírgenes y de memoria central y un aumento en la modulación del receptor de IL-7 en ambos grupos. La funcionalidad de los linfocitos T CD4+ específicos para T.cruzi cambió luego del tratamiento, encontrándose un mayor impacto luego del esquema completo de tratamiento. Los resultados de PCR no brindaron suficiente información respecto a falla terapéutica, dado que la mayoría de los pacientes mostraron PCR no detectable al inicio del tratamiento y estos resultados no se modificaron luego del tratamiento parasiticida. El seguimiento minucioso de pacientes que recibieron esquemas más cortos de tratamiento con benznidazol confirma que tanto el grupo de pacientes con tratamiento completo así como aquellos que recibieron esquemas más cortos muestran cambios en la respuesta humoral y celular compatibles con una reducción de la carga parasitaria. A partir del estudio de los procesos inmunológicos que median las reacciones adversas al benznidazol, se pudo comprobar la presencia de linfocitos T CD4+ y CD8+ en biopsias de piel de los pacientes con dermatitis originadas durante el tratamiento con esta droga. En los pacientes que presentaron dermatitis severa también se observó un aumento en los niveles séricos de FAS-L soluble que en algunos casos se acompañaba por un aumento en los niveles de IL-5 e IL-13 en el momento de la reacción adversa. Utilizando la técnica de ELISPOT para IFN-γ, IL-2, e IL5 y de proliferación por tinción con CFSE, sólo en tres, de un total de veinte pacientes con esquema incompleto evaluados, se pudo detectar células productoras de IFN-γ reactivas al benznidazol. Por lo tanto, estos resultados junto con la presencia de linfocitos T hallados en las lesiones de piel durante la dermatitis inducida por benznidazol, son indicios de un proceso de hipersensibilidad retardada. Los resultados de este trabajo de tesis confirman la utilidad de marcadores de la respuesta celular y humoral específicas para T. cruzi para evidenciar el éxito terapéutico en pacientes que han recibido tratamiento incompleto. Estos resultados también enfatizan la necesidad de realizar el seguimiento clínico y serológico de pacientes con tratamiento incompleto y abren la posibilidad del uso de dosis más bajas de benznidazol.
Identificador:
http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6595_CastroEiro
Derechos:
info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Licencia de uso:
Licencia Creative Commons


Cita bibliográfica:

Castro Eiro, Melisa Daiana  (2019-03-14).     Inmunocompetencia como factor determinante de eficacia terapéutica en el tratamiento incompleto con benznidazol en la enfermedad de Chagas.  (info:eu-repo/semantics/doctoralThesis).    Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales.    [consultado:  ] Disponible en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires:  <http://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6595_CastroEiro>