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La familia de proteínas Lrig: nuevas funciones biológicas y mecanismos de señalización en neuronas


Lrig protein family: new biological functions and signaling mechanisms in neurons

Hita, Francisco Javier

Director(a):
Paratcha, Gustavo
 
Institución otorgante:
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Fecha:
2016-07-27
Tipo de documento: 
Tesis Doctoral
 
Formato:
text; pdf
Idioma:
Español
Temas:
Biología / Neurociencias - Biología / Biología Molecular y Celular - LRIG - BDNF - TRKB - NEURONAS
Descripción:
Estudios recientes aportaron evidencias convincentes acerca de las funciones que cumplen diversas proteínas transmembrana que contienen dominios extra-celulares ricos en leucina (LRR) durante el desarrollo del sistema nervioso. Los procesos celulares que subyacen al establecimiento de la conectividad neuronal, como la regulación del guiado axonal, el crecimiento dendrítico, la formación de contactos sinápticos y en parte, la plasticidad sináptica; a menudo requieren la participación de proteínas que contienen estos dominios. En efecto, existe una gran variedad de proteínas con dominios LRR altamente enriquecidas en el hipocampo y la corteza cerebral de mamíferos, que juegan roles claves en el armado de los circuitos neuronales. Se sabe que un mal funcionamiento de estos genes en ocasiones puede comprometer la función neuronal y derivar en enfermedades del neurodesarrollo, déficits cognitivos y/o desórdenes neuropsiquiátricos. Evidencias previas demostraron que la proteína transmembrana Lrig1 (proteína rica en dominios leucina e inmunoglobulina) se asocia con múltiples receptores tirosina kinasa y regula así la actividad trófica inducida por los factores de crecimiento EGF, HGF y el factor neurotrófico GDNF, entre otros. A pesar de que Lrig1 se expresa en neuronas centrales (motoneuronas espinales) y periféricas (del ganglio anexo de la raíz dorsal) en desarrollo, su contribución fisiológica para el desarrollo del sistema nervioso, aún no ha sido determinada. Por lo tanto, el objetivo del presente trabajo de tesis, fue caracterizar las poblaciones neuronales Lrig1 positivas en las estructuras cerebrales estudiadas y determinar la contribución de las Lrigs para el desarrollo y el desempeño del sistema nervioso central. Basándonos principalmente en su prominente patrón de expresión durante el desarrollo hipocampal y utilizando ensayos de pérdida y ganancia de función, hemos determinado que Lrig1 es un regulador de la arborización dendrítica y de la espinogénesis hipocampal. Nuestros ensayos celulares y bioquímicos indican que Lrig1 controla la formación de dendritas primarias y la ramificación dendrítica de neuronas hipocampales, a través de un mecanismo de regulación negativa de la actividad neurotrófica de BDNF. Debido a que los otros dos miembros de la familia, Lrig2 y Lrig3 también se expresan en neuronas hipocampales en desarrollo, se ha estudiado de qué manera la pérdida de función de Lrig2 o Lrig3 podría afectar la morfología de neuronas hipocampales. Nuestros resultados sugieren que a diferencia de Lrig1, la ausencia de Lrig2 o Lrig3 inhibe la dendritogénesis de neuronas primarias hipocampales. Por otra parte, ensayos conductuales llevados a cabo con ratones transgénicos deficientes en Lrig1 han demostrado que la ausencia de Lrig1 afecta procesos de memoria dependientes de hipocampo y corteza, tales como la codificación de información espacial y la capacidad de reconocer la identidad de objetos novedosos. De esta manera, nuestros estudios demuestran que Lrig1 controla la morfología neuronal y la plasticidad estructural de las neuronas hipocampales, así como también la plasticidad funcional del hipocampo. En este trabajo de tesis doctoral hemos identificado a las proteínas Lrig como nuevos reguladores endógenos de la complejidad dendrítica hipocampal y a la vez hemos establecido por primera vez un fenotipo conductual asociado a funciones hipocampales y corticales, en los ratones deficientes para Lrig1. En su conjunto nuestros hallazgos revelan un nuevo rol de Lrig1 en el control de los procesos morfogénicos que forman el sistema nervioso durante su desarrollo; y evidencian la relevancia fisiológica de Lrig1 en el comportamiento animal.
Identificador:
http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_6063_Hita
Identificador único:
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/h/2622
Derechos:
info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Licencia de uso:
Licencia Creative Commons

Descargar texto: Tesis_6063_Hita.oai

Cita bibliográfica:

Hita, Francisco Javier  (2016-07-27).     La familia de proteínas Lrig: nuevas funciones biológicas y mecanismos de señalización en neuronas.  (Tesis Doctoral).    Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.    [consultado:  ] Disponible en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires:  <http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_6063_Hita>