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Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson


Kv1.3 channels mediate the hyperexcitability of striatal cholinergic interneurons in a mouse model of Parkinson´s disease

Tubert, Cecilia

Director(a):
Murer, M. Gustavo
 
Institución otorgante:
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Fecha:
2016-09-01
Tipo de documento: 
Tesis Doctoral
 
Formato:
text; pdf
Idioma:
Español
Temas:
Biología / Biomedicina - Biología / Neurociencias - INTERNEURONAS COLINERGICAS ESTRIATALES - EXCITABILIDAD - ISAHP - PARKINSON - KV1.3
Descripción:
La acetilcolina moduladores de la función córticoestriatal. Desbalances en su disponibilidad pueden resultar en desórdenes neuropsiquiátricos como la enfermedad de Parkinson. La acetilcolina es liberada por las interneuronas colinérgicas estriatales (ICE), que presentan actividad tónica dependiente de mecanismos intrínsecos, y respuestas fásicas a entradas excitatorias talámicas que codifican eventos ambientales relevantes como recompensas. Un trabajo reciente demostró que las ICE se encuentran hiperactivas en un modelo de rata de la enfermedad de Parkinson. Nuestro primer objetivo fue identificar las corrientes que regulan la excitabilidad de las ICE en rodajas de cerebro de ratón, utilizando la acomodación (disminución de la descarga de potenciales de acción durante una despolarización sostenida) como indicador. Encontramos que la margatoxina, así como otros bloqueantes selectivos y el knock out de la subunidad Kv1.3, reducen fuertemente la acomodación de las ICE y la corriente de K+ subyacente. También encontramos que este canal regula la actividad tónica de estas neuronas, como así también la integración sináptica de inputs glutamatérgicos. Sorprendentemente, también encontramos que este canal participa de la corriente IsAHP de las ICE, descripta clásicamente como una corriente de K+ sensible a Ca2+, pero de la cual hasta el momento no se habían identificado sus componentes. Luego nos propusimos evaluar si cambios en los canales que contienen la subunidad Kv1.3 contribuyen generar las alteraciones de excitabilidad que se observan en ICE de ratones modelo de la enfermedad de Parkinson. Observamos que, al igual que en ratas, las ICE tienen una excitabilidad aumentada en ratones modelos de la enfermedad de Parkinson, la cual es insensible a la margatoxina. También encontramos que las ICE de los ratones parkinsonianos poseen una integración sináptica aumentada y que las corrientes sensibles a margatoxina son de menor amplitud. En conjunto, nuestros resultados revelan un rol importante de los canales que contienen la subunidad Kv1.3 en la excitabilidad de las ICE, en la regulación de su actividad tónica y en la integración de señales externas. En animales modelo de la enfermedad de Parkinson la función de estos canales estaría alterada, contribuyendo a su fenotipo hiperexcitable. Estos resultados nos permiten pensar en los canales Kv1.3 como un potencial nuevo blanco terapéutico para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Identificador:
http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_6056_Tubert
Identificador único:
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/h/2797
Derechos:
info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Licencia de uso:
Licencia Creative Commons

Descargar texto: Tesis_6056_Tubert.oai

Cita bibliográfica:

Tubert, Cecilia  (2016-09-01).     Canales Kv1.3 median la hiperexcitabilidad de las interneuronas colinérgicas estriatales en un modelo de ratón de la enfermedad de Parkinson.  (Tesis Doctoral).    Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.    [consultado:  ] Disponible en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires:  <http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_6056_Tubert>