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Distribución y análisis funcional de Linfocitos T CD4+ regulatorios y T CD4+ convencionales en el contexto de la coinfección por HIV-1 y M. tuberculosis y su modulación por la hormona adrenal Dehidroepiandrosterona


Distributional and functional analysis of regulatory and conventional CD4+ T cells during HIV and TB co infection and their modulation by the adrenal hormone DHEA

Angerami, Matías Tomás

Director(a):
Quiroga, María Florencia
 
Institución otorgante:
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Fecha:
2016-04-19
Tipo de documento: 
Tesis Doctoral
 
Formato:
text; pdf
Idioma:
Español
Temas:
Biología / Biomedicina - Biología / Inmunología - TUBERCULOSIS - COINFECCION - LINFOCITOS - CITOQUINAS - TH1 - TREG - DHEA - DISTRIBUCION MEMORIA / EFECTORA
Descripción:
La Tuberculosis representa el principal agente de mortalidad a nivel mundial en pacientes infectados con el HIV-1. Ambas infecciones conllevan a una desregulación de los ejes inmune y adrenal que influirán en el desarrollo de las correctas respuestas frente a los patógenos. Así, investigamos la subpoblacion de LT CD4+CD25-FoxP3+ (uTreg, LTreg “no convencionales”) en pacientes co infectados con tuberculosis activa (HIV-TB), en individuos HIV+ con TB latente (HIV-TBL), en individuos HIV+ sin TB y en dadores sanos (DS). En primer lugar se comparó la expresión de CD39, PD1, GITR y el estado de maduración (CD27/CD45RA) de las células uTreg entre los distintos grupos de estudio. Los pacientes HIV-TB mostraron menores niveles de expresión de CD39 y mayores de PD1 que los DS, así como un estado de maduración alterado con respecto a los demás grupos. Más aun, se observaron menores niveles de CD39 y mayores de PD1 en células uTreg de pacientes HIV-TB y DS, al compararse con la expresión en LT CD4+CD25+FoxP3+ (cTreg). Además la población uTreg mostro mayores frecuencias de la subpoblacionTreg EM, así como una capacidad de producción de IFN-γ incrementada respecto de cTreg, en ambos grupos e pacientes. Luego, evaluamos una cohorte de pacientes HIV-TB durante el transcurso del tratamiento anti tuberculoso (TaT), analizando parámetros endocrinos e inmunológicos. De esta forma se observaron valores disminuidos de DHEA-s al incio del TaT con respecto a las concentraciones presentadas por DS, que se normalizaron a través del tiempo. Además, esto se vio acompañado por un aumento en la frecuencia de células productoras de IFN-γ Mtb específicas, y por una disminución del número de células uTreg hasta alcanzar los valores presentes en DS. Finalmente, al analizar citoquinas asociadas a inflamación, se observaron niveles incrementados al inicio del TaT, que luego de seis meses retornaron a valores normales. Por último, se investigó la respuesta Mtb especifica de linfocitos T CD4+ de pacientes HIV-TB y DS, caracterizando la producción de IFN-γ y TNF-α, su distribución memoria/efectora, y la modulación por parte de DHEA sobre la respuesta y la maduración de LT. En principio se observó que el agregado de DHEA no logro modular la respuesta antígeno especifica ni en HIV-TB ni en DS. Por otro lado, se encontró una disminución de células Naive y un aumento de LT EM en el grupo HIV-TB. Además, al evaluar la producción de citoquinas de cada subpoblacion de memoria, los DS presentaron mayores niveles de IFN-γ/TNF-α en las LT EM, mientras en HIV-TB todas las poblaciones presentaron niveles similares de producción de dichas citoquinas. La adición de DHEA moduló la producción de citoquinas en los LT CM de DS y logró disminuir las diferencias existentes en la distribución memoria/efectora observadas en los LT CD4 Mtbespecíficos entre los HIV-TB y DS. El conjunto de resultados demuestran que la población uTreg a pesar de presentar diferencias en el fenotipo, el grado de maduración y en su capacidad de producir IFN-γ, posee una acción supresora similar a la de las células cTreg. Además, el trabajo permite evidenciar que el TaT logro normalizar parámetros endocrinos e inmunes a lo largo de 6 meses de terapia. Por último, se consiguió discriminar la producción de citoquinas Th1 para distintas subpoblaciones de Memoria en el contexto de la coinfeccion, y sugerir un rol modulador de DHEA sobre la diferenciación de las células antígeno específicas.
Identificador:
http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5980_Angerami
Identificador único:
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/h/4050
Derechos:
info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Licencia de uso:
Licencia Creative Commons

Descargar texto: Tesis_5980_Angerami.oai

Cita bibliográfica:

Angerami, Matías Tomás  (2016-04-19).     Distribución y análisis funcional de Linfocitos T CD4+ regulatorios y T CD4+ convencionales en el contexto de la coinfección por HIV-1 y M. tuberculosis y su modulación por la hormona adrenal Dehidroepiandrosterona.  (Tesis Doctoral).    Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.    [consultado:  ] Disponible en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires:  <http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5980_Angerami>