Síntesis y estudio de aminales cíclicos y amidas derivadas

En el presente Trabajo de Tesis se aborda la síntesis, caracterización y estudio estereoquímico de amidas derivadas de aminales cíclicos. Estos compuestos presentan escasos antecedentes en la bibliografía, y resultan de interés tanto por su relación estructural con compuestos bioactivos como por sus características estereoquímicas. Se desarrollaron síntesis novedosas y eficientes de cuatro familias de compuestos: N-acil-N´-arilhexahidropirimidinas, N-acil-N´-aril-1,3-diazepanos, 3-acil-1,2,3,4-tetrahidroquinazolinas con distintos patrones de sustitución y 3-acil-1,3-oxazinanos mediante dos rutas complementarias: ciclocondensación de aminoamidas o acilación de precursores heterocíclicos (Esquema). Las amidas derivadas de aminales cíclicos presentan estereoisomería E/Z por restricción a la libre rotación en torno al enlace N-C(O). En todos los casos se asignaron inequívocamente los espectros de RMN de los rotámeros E/Z y se determinó su proporción relativa. Los resultados obtenidos fueron interpretados por métodos teóricos. Mediante experimentos de RMN a temperatura variable y lineshape analysis se determinaron las barreras rotacionales de un grupo de benzamidas representativas de las variaciones estructurales planteadas en este trabajo. Los valores obtenidos para la energía de activación resultaron concordantes con los datos disponibles en la bibliografía. Las barreras también fueron investigadas por métodos de química computacional.

The present Ph. D. Thesis is devoted to the synthesis, NMR spectral characterization and stereochemical study of amides derived from cyclic aminals. The compounds under study were not reported in the literature, and are interesting due to their structural relationship with bioactive scaffolds and to their stereochemical features. We have developed novel and efficient synthetic approaches to four types of compounds: N-acyl-N´-arylhexahydropyrimidines 1, N-acyl-N´-aryl-1,3-diazepanes 8, 3-acyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolines 17, 21, 22 with different substitution patterns and 3-acyl-1,3-oxazinanes 23, either by ring closure of aminoamides or by N-acylation of heterocyclic precursors (Scheme). Cyclic aminal-derived amides show E/Z isomerism due to hindered rotation around the N-C(O) bond. We performed the unambiguous differential assignment of the NMR spectra of the E/Z rotamers of all the compounds and determined their relative proportions. The E/Z ratios were also investigated employing theoretical methods. The rotational barriers of a group of 5 representative benzamides were determined by means of variable temperature NMR experiments and lineshape analysis. The experimental results were in accordance with data previously reported in the literature for related compounds. E/Z interconversion barriers were also studied employing DFT theoretical methods.