Tspan1 como un regulador clave de la actividad neurotrófica del receptor TrkA

En la presente tesis identificamos y caracterizamos un nuevo mecanismo regulatorio de la actividad neurotrófica en neuronas en desarrollo, como una vía para entender los mecanismos que subyacen a la homeostasis y la fisiología neuronal. Identificamos a la proteína Tetraspanina 1 (Tspan1) y demostramos que es un regulador crítico de la señalización de TrkA y la diferenciación neuronal inducida por NGF. Tspan1 se expresa en neuronas sensoriales del ganglio de la raíz dorsal (DRG) positivas para TrkA y la disminución de su expresión en estas, lleva a un crecimiento axonal empobrecido. Además, nuestros datos demuestran que Tspan1 interactúa específicamente in vivo e in vitro con la forma inmadura de TrkA localizada en el retículo endoplasmático. Finalmente, la caída de Tspan1 reduce los niveles de membrana de TrkA promoviendo su degradación a través de la vía autofagica/lisosomal. En su conjunto, nuestros datos establecen un nuevo rol homeostático de la proteína Tspan1, funcionando como un modulador de la proteostasis del receptor TrkA, coordinando su maduración, tráfico biosintético y degradación, y promoviendo de esta manera, la señalización de la neurotrofina NGF.

In this thesis we identify and characterize a novel modulatory mechanism to control neurotrophin receptor activation in developing neurons, as a way to understand the mechanism that underlie neuronal homeostasis and physiology. We demonstrate that the protein Tetraspanin 1 (Tspan1) is a critical regulator of TrkA signaling and neuronal differentiation induced by NGF. Tspan1 is expressed by developing TrkA-positive dorsal root ganglion (DRG) neurons and its downregulation leads to a diminished axonal growth in response to NGF. Additionally, our results demonstrate that Tspan1 interacts specifically in vivo and in vitro with the immature form of TrkA localized in the endoplasmic reticulum (ER). Finally, knockdown of Tspan1 reduces TrkA surface levels and promotes its sorting to the lysosomal/autophagic degradation pathway. Altogether, our data establish a novel homeostatic role of Tspan1 as a key regulator of TrkA proteostasis, coordinating its maturation, biosynthetic trafficking and degradation, thereby promoting NGF signaling.