Regulación de la expresión de aromatasa por CTBP1 y las hormonas esteroideas en el cáncer de próstata asociado al síndrome metabólico

El síndrome metabólico (SM) aumenta el riesgo y la agresividad del cáncer de próstata (CaP). Cterminal binding protein 1 (CTBP1) es una proteína que conecta ambas enfermedades. Previamente, reportamos que CTBP1 regula la transcripción de aromatasa en xenotransplantes de CaP desarrollados en ratones con SM. En este trabajo, investigamos de que manera CTBP1 vincula el SM y el CaP. Encontramos que CTBP1 se une al promotor de aromatasa y reprime su expresión en células de CaP. Asimismo, el estradiol libera a CTBP1 del promotor de aromatasa, aumentando su transcripción e impactando sobre la proliferación de células de CaP. El silenciamiento de CTBP1 en xenotransplantes de CaP de ratones NSG con SM aumentó la expresión de aromatasa y el estradiol intratumoral. El SM indujo hipertrofia e inflamación del tejido adiposo (AT) y un aumento del estradiol sérico en ratones C57BL/6J. Además, el SM indujo un perfil de expresión de genes y miRNAs aberrante en los tumores prostáticos y en el AT. Más aún, el AT de ratones con SM indujo la proliferación de células de CaP en co-cultivos. Estos resultados describen un nuevo eje Estradiol/Aromatasa/CTBP1/miRNAs que explica, en parte, el mecanismo por el cual el SM aumenta el crecimiento tumoral prostático.

Metabolic syndrome (MeS) increases prostate cancer (PCa) risk and aggressiveness. C-terminal binding protein 1 (CTBP1), a transcriptional co-repressor of tumor suppressor genes, is a protein that connects both diseases. Previously, we reported that CTBP1 controls the transcription of aromatase in PCa xenografts developed in MeS mice. In this work, we investigate the mechanism that explains CTBP1 as a link between MeS and PCa based on aromatase and estrogens synthesis regulation and the role of adipose tissue (AT) in PCa development. We found that CTBP1 bind to aromatase promoter and downregulate its expression in PCa cells; estradiol releases CTBP1 from aromatase promoter triggering its transcription and modulating PCa cell proliferation. We generated NSG and C57BL/6J MeS mice. In the NSG model, CTBP1 depletion in PCa xenografts from MeS mice increased aromatase expression and intratumor estradiol concentrations. Additionally, in C57BL/6J mice, MeS induced hypertrophy and inflammation of the AT and increases serum estradiol concentration. In addition, MeS induced an aberrant gene and miRNAs expression profile in prostate tumors and AT. Furthermore, AT from MeS mice induced PCa cell proliferation in co-cultures. Therefore, these results describe a new Estradiol/aromatase/CTBP1/miRNAs axis that explains, in part, the mechanism for prostate tumor growth increase by MeS.