Caracterización del sistema de los factores de crecimiento similares a la insulina (IGFs) en el establecimiento del feocromocitoma y en la progresión de tumores de sistema nervioso central (SNC) en pacientes pediátricos

El objetivo del presente trabajo de tesis fue caracterizar el papel del sistema de los IGFs en diferentes etapas del proceso tumoral en dos modelos de importancia en pediatría: el feocromocitoma, relacionado con enfermedad endócrina familiar y los gliomas, que son los tumores sólidos más frecuentes en los niños. Nuestros resultados in vitro e in vivo demuestran que en etapas tempranas del establecimiento tumoral la deficiencia del IGF-1R en células del microambiente tumoral determina la disminución de factores solubles y componentes de la matriz extracelular importantes para la supervivencia del feocromocitoma. Utilizando muestras de pacientes, demostramos una mayor expresión de IGF-1 en gliomas de alto grado, remarcando la importancia del circuito IGF1R/IGF1 en estos tumores. La caracterización in vitro de la localización diferencial del IGF-1R demostró que su localización nuclear podría contribuir a un fenotipo más agresivo de las células de glioblastoma incrementando su motilidad y metabolismo. Esto se manifestó in vivo en la aparición más temprana de tumores de crecimiento más rápido. Finalmente, la realización de un trabajo de tesis de estas características permitió la articulación entre grupos de investigación básica y clínica, consolidando de esta forma el objetivo de investigación básica traslacional.

The aim of this Doctoral Thesis was to characterize the role of the IGFs system in tumour development, by means of two different paediatric tumours: Pheochromocytoma, associated to hereditary endocrine disease, and glioma, the most frequent solid tumour in children. Our in vitro and in vivo results suggest that IGF-1 through IGF-1R may be involved in early stages of pheochromocytoma establishment, contributing to tumour cells anchorage by interaction with both matrix and soluble factors produced by tumour microenvironment fibroblasts. In paediatric gliomas, IGF-1 expression was higher in high grade gliomas, and IGF-1R nuclear localization was significantly associated with both high grade tumours and increased risk of death. In vitro, IGF-1R overexpression and nuclear localization contributed to an aggressive phenotype of glioblastoma by increasing motility and metabolism of tumour cells, which resulted in earlier development of bigger tumours in vivo. With this work, we achieved our translational research goal by combining the efforts of both, clinicians devoted to children´s medical assistance and researchers, focused on basic studies.