Historia evolutiva del virus de hepatitis B en dos contextos epidemiológicos : origen y dispersión del Genotipo F en América y dinámica poblacional del virus en la Provincia de Misiones, Argentina

El Virus de la Hepatitis B (HBV) es uno de los principales agentes etiológicos de enfermedades hepáticas agudas y crónicas en humanos. A nivel mundial, se estima que 2000 millones de personas han estado en contacto con el virus, de los cuales 240 millones presentan evidencias de infección crónica. El estudio del origen, emergencia y dispersión de los virus que infectan a las poblaciones humanas resulta de utilidad para evaluar la historia evolutiva, esclarecer la epidemiología de las enfermedades humanas y mejorar la comprensión del comportamiento biológico en relación a su interacción con el hospedador. En el caso particular del HBV, el conocimiento de las cepas que circulan en una población se ha vuelto uno de los principales focos de la epidemiología debido a la evidencia del impacto diferencial de los genotipos en el curso clínico de la infección, severidad de la enfermedad hepática y respuesta a la terapia antiviral. La evolución del HBV, en particular su origen y tiempo de interacción con las poblaciones humanas, es objeto de continuo debate. Diferentes líneas de evidencia sugieren una relación antigua entre el HBV y las poblaciones humanas. Sin embargo, una de las principales dificultades en el estudio de la evolución del HBV es la falta de consenso acerca de las tasas de sustitución. Se ha observado que las estimaciones de tasas de evolución muestran una correlación negativa con la escala temporal, disminuyendo a medida que se incrementa el intervalo de tiempo en el que dicha tasa fue medida. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo de Tesis fue analizar la historia evolutiva del HBV en dos escalas temporales y contextos epidemiológicos: la evolución a largo plazo del Genotipo F en América y la epidemiología reciente del virus en la Provincia de Misiones, Argentina. Se analizó en profundidad la estructura filogenética del Genotipo F y el proceso de dispersión geográfica a lo largo de tiempo, con foco en los tipos prevalentes en nuestro país. Los análisis de coalescencia por métodos Bayesianos calibrados con una tasa de evolución ?lenta? permitieron proponer un origen antiguo para las actuales cepas circulantes el Genotipo F. Además, se corroboró que este tipo de calibración temporal se ajusta a los datos epidemiológicos y demográficos, indicando que son apropiados para estudios de la evolución a largo plazo del Genotipo F. Si bien no existe un alto grado de certeza sobre los eventos de diversificación basales del Genotipo F, Centroamérica y norte de Sudamérica serían las localizaciones más probables de los ancestros de los linajes que circulan en la actualidad. El proceso de dispersión y el patrón geográfico sugieren una asociación entre la diversificación del HBV y el proceso de poblamiento prehistórico del continente. Por otro lado, se estudió la epidemiología reciente del HBV en la Provincia de Misiones, caracterizada por su reciente poblamiento, diversidad étnica y cocirculación de varios subgenotipos virales. La calibración de los análisis con muestras heterocronas, arrojó datos congruentes con el poblamiento de la región es los últimos 150 años, mostrando ser apropiados para el estudio de la epidemiología recientes en una región geográfica circunscripta. En conjunto, los análisis filogenéticos y de coalescencia sugieren que los Subgenotipos D2 y D3 de origen europeo fueron introducidos en varias ocasiones en la primera mitad del siglo XX y posteriormente se diversificaron en la región, resultando los principales responsables de las infecciones crónicas actuales. El Subgenotipo F4 podría estar relacionado con migraciones recientes desde el norte de Argentina y países limítrofes, o representar a las cepas autóctonas de la Provincia de Misiones. El Subgenotipo F1b fue introducido en los últimos 30 años y se relaciona con nuevos eventos de transmisión. En conjunto, el análisis de secuencias genómicas virales permitió describir la dinámica poblacional en diferentes escalas temporales. La información obtenida contribuye al conocimiento de la historia evolutiva del HBV y a establecer un escenario epidemiológico más detallado, al profundizar el conocimiento sobre el origen y dispersión de los genotipos que actualmente circulan en nuestra región.