Director(a):
Repetto, Marisa Gabriela
Jurado:
Sotelo, Ana - Rendina, Alicia - Vila Petroff, Martín
Institución otorgante:
Universidad de Buenos Aires.   Facultad de Farmacia y Bioquímica
Fecha de la defensa:
2018-03-14
Tipo de documento:
tesis doctoral - info:eu-repo/semantics/acceptedVersion
Grado alcanzado:
Doctor de la Universidad de Buenos Aires en Farmacia y Bioquímica Ciencias de la salud
Editor:
Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica
Formato:
application/pdf  |   kb.   |  231 p.
Idioma:
español
Area Temática:
Palabras clave:
Descripción:
La acumulación intracelular de cobre (Cu) resulta tóxica para las células, como se observa en la enfermedad de Wilson. Sin embargo, aún no se conocen los mecanismos moleculares que conducen a la muerte celular en la sobrecarga intracelular de Cu. Objetivo: determinar si el estrés oxidativo constituye la fuerza impulsora de la muerte celular inducida por Cu, identificar procesos adicionales que puedan estar involucrados y comprender el mecanismo de protección endógena. Resultados: si bien la sobrecarga de Cu genera estrés oxidativo en ratas y células en cultivo, ésta no mantuvo correlación con la sensibilidad de las células al metal y el tratamiento con N-acetilcisteína no protegió a las células. El transcriptoma de las células mostró una intensa respuesta de choque térmico en ausencia de una respuesta antioxidante. Los iones Cu2+/Cu1+ promueven la agregación proteica de manera directa y la toxicidad del metal se potencia con estímulos pro-agregantes, pero no pro-oxidantes. Por su parte, el glutatión resultó ser una molécula endógena protectora capaz de inactivar al Cu y prevenir un amplio espectro de reacciones bioquímicas, independientemente de sus propiedades antioxidantes. Conclusión: la muerte celular inducida por Cu es impulsada por la alteración de la proteostasis, mientras que el glutatión previene esta interacción.
Descripción completa
Abstract:
Copper (Cu) accumulation results toxic for cells, as observed in Wilson?s Disease. Nonetheless, the molecular mechanisms driving cell death upon intracellular Cu overload remain yet unveiled. Objective: to determine whether oxidative stress constitutes the driving force of Cu induced cell death, to identify additional processes which may be involved and to comprehend the endogenous protection mechanism. Results: whereas Cu overload generates oxidative stress in rats and cultured cells, this held no correlation with cell sensitivity to the metal and the treatment with N-acetylcysteine did not protect the cells. The cell transcriptome showed an intense heat shock response in absence of an antioxidant response. The Cu2+/Cu1+ ions induced protein aggregation in a direct manner and metal toxicity is potentiated by pro-aggregating stimuli, but not by pro-oxidant stimuli. Meanwhile, glutathione resulted to be an endogenous protective molecule capable of inactivating Cu and preventing a broad spectrum of biochemical reactions, independently of its antioxidant features. Conclusion: Cu induced cell death is driven by altered proteostasis, whereas glutathione prevents this interaction.
Complete abstract
Calificación:
Sobresaliente (10 puntos)
Dictamen:
El tema estudiado contribuye a comprender los mecanismos de toxicidad del cobre, y propone nuevas alternativas para explicar los procesos de muerte celular. Los resultados obtenidos aportaron nuevos conocimientos a la comprensión de patologías asociadas con la sobrecarga del metal. La presentación escrita fue muy buena en su diagramación, gráficos y contenidos. La presentación oral se organizó en función de los resultados parciales, dando lugar a una gran fluidez en la secuencia de experimentos planteados. El doctorando demostró un amplio dominio del tema, desempeñándose con solvencia al contestar las preguntas del jurado.
Identificador(es):
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2097
Filiación Institucional:
Fil: Saporito Magriñá, Christian Martín. Universidad de Buenos Aires. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Buenos Aires, Argentina
Institución aportante:
Facultad de Farmacia y Bioquímica
Biblioteca cooperante:
Biblioteca de la Facultad de Farmacia y Bioquímica
Derechos:
info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Licencia de uso:
Licencia Creative Commons

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Cita bibliográfica:

Saporito Magriñá, Christian Martín (2018-03-14). Estudio de los mecanismos de muerte celular y de protección endógena inducidos por la toxicidad aguda del cobre  (tesis doctoral). Universidad de Buenos Aires.  Facultad de Farmacia y Bioquímica. [consultado:  ] Disponible en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires:  <http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/gsdl/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=posgraafa&cl=CL1&d=HWA_2097>