Remodelado estructural sináptico en un modelo experimental de depresión

Se postula que la plasticidad hipocampal está involucrada en la fisiopatología de la depresión, aunque se desconoce en qué medida estos cambios se asocian con el déficit conductual y con el efecto antidepresivo. Estudiamos las sinapsis hipocampales de animales expuestos al modelo de depresión ?paradigma de desesperanza aprendida? y el efecto del tratamiento crónico con fluoxetina sobre el remodelado sináptico. El paradigma indujo la disminución de los niveles de PSA-NCAM concomitantemente a la adquisición de la conducta de desesperanza (CD) (día 4). Las alteraciones ultra-estructurales sinápticas y la disminución de NCAM se evidenciaron con posterioridad, conjuntamente con la persistencia del descenso de PSA-NCAM (día 25). Las características del remodelado sináptico de los animales desesperanzados fueron similares a las observadas en cultivos primarios de neuronas hipocampales expuestos a glutamato. El tratamiento con fluoxetina corrigió la CD, previno las alteraciones ultra-estructurales, exacerbó la reducción de NCAM y aumentó PSA-NCAM. En los animales resistentes a fluoxetina, PSA-NCAM persistió disminuida. La administración intra-hipocampal de un péptido mimético funcional de PSA mejoró la CD y previno el remodelado sináptico. Los resultados sugieren la participación de PSA-NCAM en la acción farmacológica de la fluoxetina. Además, PSA-NCAM emerge como un nuevo blanco farmacológico para el tratamiento de esta patología.

Hippocampal plasticity has been proposed to be involved in the pathophysiology of depression. However, it is unknown to what extent these changes are associated with the despair behavior and the antidepressant effect. We studied hippocampal synaptic ultrastructure in animals exposed to the Learned Helplessness (LH) model of depression as well as the effect of chronic fluoxetine administration on synaptic remodeling. The LH paradigm induced a decrease in hippocampal PSA-NCAM levels together with the despair acquisition (day 4). Ultrastructural synaptic alterations developed later on, concomitantly with decreased NCAM levels while PSA-NCAM expression remained decreased (day 25). Synaptic remodeling seen in LH animals was similar to that induced in hippocampal neurons in culture by glutamate. Treatment with fluoxetine corrected LH behavior, prevented synaptic alterations, exacerbated the NCAM reduction and increased PSA-NCAM levels. Persistent PSA-NCAM decrease was found influoxetine-resistant animals. The intra-hippocampal administration of a functional PSA mimetic peptide improved LH behavior and prevented synaptic remodeling. These results indicate PSA-NCAM participation in the pharmacological action of fluoxetine. Together, PSA-NCAM emerges as a novel target for pharmacological treatment of this disease.