Dinámica celular en respuesta a la desmielinización inducida por intoxicación con cuprizona en diferentes condiciones experimentales

Los modelos desmielinización son herramientas útiles en el estudio de nuevas terapias aplicables a enfermedades desmielinizantes. El modelo inducido por intoxicación con CPZ es altamente reproducible, simple y de baja mortalidad. Nos propusimos estudiar los mecanismos que controlan la viabilidad y la diferenciación oligodendroglial, y que conducen a la desmielinización utilizando este modelo. Nuestros resultados muestran que la desmielinización y muerte de OLGs maduros inducida por CPZ es mediada por la producción de citoquinas pro-inflamatorias desde la microglia, con disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial y generación de EROs. Así, animales transgénicos expresando EGFP bajo el promotor de CNPasa presentan una hipomielinización basal y una mayor susceptibilidad a la desmielinización con CPZ debida a la alta expresión de EGFP que lleva al estrés oxidativo y la apoptosis de los OLGs maduros. En concordancia, la inhibición parcial de la actividad del proteasoma mejora la remielinización, disminuye en el reclutamiento de microglia y la activación de NF?B recuperando la actividad de la cadena respiratoria mitocondrial. Finalmente, nuestros resultados muestran a Gal-3 como una nueva molécula secretada desde la microglia, capaz de inducir diferenciación oligodendroglial y de modular la mielinización y la respuesta a la desmielinización. En conclusión, podemos afirmar que la viabilidad y la diferenciación oligodendroglial dependen de la producción de radicales libres así como de la presencia de mediadores provenientes de la microglia.

Demyelination models have proven useful tools in the assessment of new therapies to target demyelinating disorders. Among these models, cuprizone (CPZ) intoxication is simple and highly reproducible and renders low mortality levels. The aim of the present study was to use the CPZ model to analyze the mechanisms underlying oligodendrocyte (OLG) viability and differentiation and leading to demyelination. Results show that CPZ-induced demyelination and mature OLG death are mediated by microglial production of pro-inflammatory cytokines, a dysfunction in the mithochondrial respiratory chain and the generation of reactive oxygen species (ROS). Therefore, transgenic animals expressing EGFP under the CNPase promoter exhibit basal hypomyelination and greater susceptibility to CPZ-induced demyelination, as high EGFP expression leads to oxidative stress and mature OLG apoptotic death. As a consequence, partial inhibition of proteasome activity enhances remyelination, reduces microglial recruitment and NF?B activation, thus producing a recovery in the mitochondrial respiratory chain. Finally, our results also show Gal-3 to be secreted by microglia, to induce OLG differentiation and to modulate myelination and the response to demyelination. It may be therefore concluded that OLG viability and differentiation are affected by the production of free radicals and the presence of microglia-secreted factors.