Antiprogestágenos como agentes terapéuticos en el tratamiento de cáncer de mama

El objetivo de este estudio fue evaluar el efecto de terapias combinadas de nanoquimoterapéuticos con mifepristona (MFP) utilizando modelos experimentales que expresan distintas relaciones de isoformas A y B del receptor de progesterona (RP). Demostramos utilizando el modelo de carcinomas mamarios murinos inducidos por MPA y xenoinjertos de las líneas celulares T47D modificadas para expresar sólo RPA o RPB, que MFP mejora los efectos terapéuticos de liposomas pegilados de doxorubicina (DOX) o de paclitaxel (PAX) unido a albúmina, sólo en los tumores con niveles mayores de la isoforma A (RPA) que de la isoforma B del RP (RPB). En estos tumores MFP incrementa la remodelación tisular y el número de vasos funcionales favoreciendo la acumulación de drogas en el tumor. En estudios preliminares utilizando cultivos tisulares de cáncer de mama humano con distinta relación RPA/RPB no se observaron efectos aditivos de MFP y DOX corroborando los resultados obtenidos con los modelos in vivo. Se observó asimismo que los tumores con niveles de expresión de RPA ? RPB serían más sensibles a DOX que los de proporción opuesta quienes son más sensibles al PAX. Postulamos que MFP podría ser utilizada junto con nanoquimioterápicos en carcinomas mamarios con RPA?RPB.

There is evidence suggesting that antiprogestins might be used to treat selected breast cancers. The aim of our study was to evaluate the effect of using nanochemotherapeutic agents combined with mifepristone (MFP) using models showing different ratios of progesterone receptor (PR) isoforms A or B. We demonstrated using murine mammary carcinomas of the MPA-induced model or xenografts of T47D-Y cells modified to express PRA or PRB, that MFP improved the therapeutic effects of pegylated doxorubicin liposomes or paclitaxel bound to albumin, only in tumors with higher levels of PRA than PRB. In these tumors MFP induced tissue remodeling increasing the number of functional vessels and favoring the accumulation of drugs inside the tumors. Interestingly, tumors with higher levels of PRA than PRB, were more sensitive to doxorubicin than to paclitaxel while those with the opposite ratio seemed to respond better to the latter. Preliminary experiments using tissue cultures of breast cancer samples with different PR isoform ratios failed to show additive effects. These results reinforce those obtained with the in vivo models. In this thesis we show that MFP might be used to increase the effect of nanochemotherapeutic agents of mammary carcinomas with higher levels of PRA than PRB.