Diseño y síntesis de análogos quinoxalínicos con potencial actividad quimioterápica

Las quinoxalinas constituyen un sistema heterocíclico presente en numerosos compuestos con demostrada y variada actividad biológica. Con el fin de contribuir al diseño de nuevos compuestos con potencial actividad anti-HIV y/o antichagásica, ya sea a través su acción inhibitoria sobre la transcriptasa reversa del virus de la inmunodeficiencia humana o su inhibición de la cruzipaína, enzima esencial para el desarrollo del ciclo de vida del Trypanosoma cruzi, en este trabajo de Tesis Doctoral de han empleado varias estrategias de diseño de fármacos asistido por computadora para diseñar posibles inhibidores de los mencionados sistemas enzimáticos con estructura quinoxalínica. A partir de los resultados alcanzados mediante el diseño de novo o a través del cribado virtual se propusieron un total de 25 compuestos quinoxalínicos que podrían resultar inhibidores de la transcripsa reversa y/o de la cruzipaína. Estos compuestos fueron sintetizados empleando algunas metodologías habituales para la síntesis de quinoxalinas a las cuales se les introdujeron modificaciones que permitieran su optimización, tales como el empleo de radiación microondas como fuente de energía. De esta manera se aporta una ruta sintética lineal, sencilla y eficiente para la obtención de 29 compuestos quinoxalínicos, muchos de ellos no descriptos previamente en la bibliografía. Se iniciaron los estudios de la potencial actividad antichagásica de los compuestos diseñados y sintetizados dejando planteada la posibilidad de que ensayos posteriores contribuyan a demostrar la actividad de los mismos y la utilidad de los métodos computacionales en el diseño de nuevos compuestos quinoxalínicos activos.

Quinoxaline compounds form a family of heterocyclic compounds present in many compounds with demonstrated and varied biological activity. In order to contribute to the design of new compounds with anti-HIV activity and / or anti-Trypanosoma cruzi activity, either through its inhibitory action on the reverse transcriptase of human immunodeficiency virus or its inhibition of cruzipain, essential enzyme for development life cycle of Trypanosoma cruzi in this PhD thesis it has been employed various strategies of aided drug design computer, to design potential inhibitors of the above enzyme systems with quinoxaline structure. From the results achieved by through virtual screening of reverse transcriptase inhibitors and by the novo design or cruzipain inhibitors, the synthesis of 25 compounds containing a quinoxaline ring were proposed. These compounds were synthesized using some common methodologies for the synthesis of quinoxaline system to which modifications were introduced that allowed optimization of them, such as the use of microwave radiation as an energy source. Thus a linear, simple and efficient synthetic route is provided for obtaining 29 quinoxaline compounds, some of them not described before in the literature. Initial studies of the anti-Trypanosoma cruzi activity of the designed and synthesized compounds raise the possibility that subsequent assays demonstrate the activity of them and with this, the utility of the computational methods in the design of new active compounds.