Regulación e inhibición de la proteína quinasa G de Mycobacterium tuberculosis

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2022-12-15

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

TUBERCULOSIS - MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS - PknG - CRIBADO - REDOX - QUINASA - INHIBIDOR - TUBERCULOSIS - MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS - PknG - VIRTUAL SCREENING - REDOX - KINASE - INHIBITOR

Descripción:

La tuberculosis (TB) sigue siendo un problema de salud a nivel global, con aproximadamente 1.4 millones de muertes en 2019. La TB puede ser generalmente tratada, pero cada vez más aparecen cepas resistentes, por lo cual es menester desarrollar nuevas terapias anti-TB. En este sentido, la serina/treonina quinasa PknG juega un rol clave en el proceso infectivo de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), el agente causante de TB. En la primera parte de esta Tesis se detalla el descubrimiento de un inhibidor contra PknG mediante la combinación de cribados virtuales y ensayos de actividad. Dicho compuesto fue utilizado como punto de partida para obtener derivados y comprender la relación estructura-actividad. A su vez, obtuvimos la estructura del complejo PknG-inhibidor mediante cristalografía de rayos-X. PknG es además una proteína quinasa única, ya que posee mecanismos de regulación desconocidos. Varios estudios han demostrado que existe una relación entre el dominio rubredoxina, capaz de alternar entre distintos estados redox, y la actividad de PknG, pero no han profundizado en los mecanismos involucrados. Consecuentemente, ese ha sido el objetivo de la segunda parte de esta Tesis, donde se presentan resultados de dinámicas moleculares, espectrometría UV-VIS y small angle x-ray scattering (SAXS) que sugieren que el dominio rubredoxina es una de las regiones más flexibles, y que PknG se despliega al oxidarse.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7242_Burastero