Diseño, síntesis y evaluación de la actividad biológica de 6,20-oxo, sulfamido, difluorometil y 4-triazol dehidroabietanos

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2022-10-04

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

ABIETANOS - FUNCIONALIZACION C-H - DIFLUOROMETILO - AZIRIDINACION - AMINACION C-H - CITOTOXICO - ABIETANES - C-H FUNCTIONALIZATION - DIFLUOROMETHYL - AZIRIDINATION - C-H AMINATION - CYTOTOXIC

Descripción:

En este trabajo de tesis se describe la síntesis de tres familias de análogos de dehidroabietanos: i) análogos rígidos que presentan un puente 6,20-oxo y funcionalización en C7, ii) derivados 6,7-difuncionalizados con difluorometilo en C13 y 15,16 difuncionalizado y iii) 4-azido-dehidroabietanos, 4-azido-podocarpanos y 4-triazol dehidroabietanos. Para el estudio de la influencia de la rigidez estructural en dehidroabietanos sobre su actividad biológica, se plantearon diferentes caminos sintéticos para la construcción del puente 6,20-oxo en el dehidroabietato de metilo. Para la preparación del precursor Δ6-dehidroabietano se partió de los metil ésteres de los ácidos abiético y dehidroabiético. Posteriormente se sintetizó estéreoselectivamente el 6β,7β-epóxido que permitió la obtención del precursor clave 6β-hidroxi, para la activación C-H del metilo angular de C20 y formación del anillo 6,20-tetrahidrofuránico. A continuación, se efectuaron las aperturas del 6β,7β-epóxido con distintos nucleófilos nitrogenados y oxigenados obteniéndose derivados 6β-hidroxi-7α-sustituidos. La funcionalización remota de C20 sólo rindió buenos resultados con el derivado 7α-azido. Se decidió trabajar con el puente 6,20-oxo sin funcionalización y se sintetizaron derivados nitrogenados por aminación del enlace C-H bencílica catalizada por complejos de Rh(II) y derivados oxigenados por oxidación bencílica para la obtención del 7-ceto y posterior reducción para el 7β-hidroxi. Se realizó la síntesis de 13-difluorometil metil dehidroabietatos. Primeramente, se activó el anillo C por la posición 12 mediante el grupo metoxi. Seguido, se realizó una deisopropilación, empleando diclorometil metiléter como donor de formilo. El aldehído adicionado se transformó en difluorometilo con DAST® y Deoxofluor®. Sobre los sustratos 13-difluorometil-Δ6-dehidroabietato de metilo y Δ15-dehidroabietato de metilo se aplicaron reacciones de aziridinación catalizada por Rh(II), obteniéndose los productos de oxiaminación. Se ensayaron reacciones de inserción radicalaria de grupo azida mediante descarboxilaciones mediadas por sales de Ag(I) en los ácidos dehidroabiético y 12-acetoxi podocárpico. Posteriormente, se probaron diferentes condiciones para la cicloadición 1,3- dipolar de alquinos a los azido compuestos para la obtención de 4-triazol derivados. Finalmente, se ensayó la actividad citotóxica de los compuestos sintetizados frente a la línea celular de cáncer de mama MCF-7.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n7222_Dana