Modulación de la autofagia por mediadores inmunológicos durante la tuberculosis humana

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2019-12-20

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

TUBERCULOSIS - AUTOFAGIA - CITOQUINAS - PACIENTES - PROSTAGLANDINA E2 - TUBERCULOSIS - AUTOPHAGY - CYTOKINES - PATIENTS - PROSTAGLANDIN E2

Descripción:

Entre los mecanismos de defensa contra Mycobacterium tuberculosis, la autofagia constituye un proceso esencial para la sobrevida o muerte del patógeno, tanto en la inmunidad innata como adaptativa, y puede ser modulada por citoquinas y otros varios mediadores inmunológicos. Por ello, resulta importante dilucidar los mecanismos de activación de la autofagia, así como la interrelación con la respuesta inmune humana articulada frente a la infección tuberculosa. Al respecto, en este trabajo demostramos que la IL-17A regula diferencialmente la autofagia en monocitos infectados de pacientes con alta (TB AR) y baja (TB BR) respuesta inmune contra M. tuberculosis, al menos en parte por un defecto en la vía de señalización de ERK MAPK en los monocitos de pacientes BR. A su vez, la adición de IFNγ a monocitos infectados, indujo un flujo autofágico funcional a través de la vía de p38 MAPK tanto en pacientes TB AR como BR. Importantemente la estimulación con IFNγ e IL-17A ocasionó una significativa eliminación de micobacterias mediante un mecanismo dependiente de la autofagia. Por otro lado, encontramos que la PGE2 ejerce una potente acción inmunosupresora durante la respuesta inmune contra M. tuberculosis. Este efecto quedó demostrado por la inhibición de la linfoproliferación y la producción de citoquinas proinflamatorias, así como por una reducción significativa de la expresión en superficie de diferentes receptores inmunológicos en linfocitos y en monocitos humanos. Sin embargo, la PGE2 promovió el flujo autofágico de monocitos estimulados de dadores sanos y pacientes con tuberculosis, aún en presencia de IFNα. De esta forma, la atenuación de la inflamación y la inmunopatología causada por una excesiva respuesta inmunológica emerge como un blanco terapéutico atractivo. Al respecto, se observó un mayor número de neutrófilos en sangre periférica de pacientes con las formas más severas de la enfermedad. Además, por primera vez demostramos que SLAMF1 es expresado en neutrófilos tras el desafío antigénico de M. tuberculosis. Más aún, encontramos que la activación de SLAMF1 induce la autofagia en neutrófilos a través de un mecanismo dependiente de la generación de especies reactivas del oxígeno. Tomados en conjunto, los hallazgos que surgen de esta tesis aportan nuevos conocimientos sobre el papel de la autofagia en las interacciones hospedador-patógeno durante la tuberculosis activa, lo que contribuye a identificar nuevos objetivos y diseñar nuevas herramientas terapéuticas para combatir al patógeno.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6887_Pellegrini