Leucemia Linfática Crónica (LLC) : efecto de los nuevos inhibidores de quinasas sobre el clon leucémico y las células del microambiente tumoral

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2020-12-16

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

LEUCEMIA LINFOCITICA CRONICA - BTK - MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS - ASPERGILLUS FUMIGATUS - MACROFAGOS - NEUTROFILOS - ANTICUERPOS ANTI-CD20 - INHIBIDORES DEL BCR - CHRONIC LYMPHOCYTIC LEUKEMIA - BTK - MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS - ASPERGILLUS FUMIGATUS - MACROPHAGES - NEUTROPHILS - ANTI-CD20 ANTIBODIES - BCR INHIBITORS

Descripción:

La LLC es la leucemia de adultos más frecuente en Occidente. El uso de inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (iBTK) son nuevas y exitosas estrategias terapéuticas en LLC. Uno de los principales efectos adversos del tratamiento con ibrutinib, primer iBTK aprobado para su uso en pacientes, son las infecciones entre las que se encuentran aquellas causadas por micobacterias y hongos. Los efectos de los iBTK sobre las células de la inmunidad innata claves en el desarrollo de una respuesta anti-microbiana efectiva contra este tipo de microorganismos no han sido estudiados en profundidad. En este trabajo evaluamos los efectos del ibrutinib y dos iBTK de segunda generación, acalabrutinib y spebrutinib, sobre macrófagos y neutrófilos, como así también su interacción con otros agentes terapéuticos. Para esto, evaluamos el efecto de los diferentes iBTK sobre la respuesta in vitro de macrófagos y neutrófilos, obtenidos tanto de dadores sanos como de pacientes con LLC, a distintos estímulos microbianos tales como M. tuberculosis, C. albicans y A. fumigatus. Encontramos que el ibrutinib inhibió la respuesta de los macrófagos a los distintos estímulos microbianos evaluados, en particular a M. tuberculosis, y también la polarización hacia el perfil pro-inflamatorio M1. Además, el ibrutinib inhibió la activación de los neutrófilos en respuesta a estímulos fúngicos y su capacidad de impedir el crecimiento de A. fumigatus. En cuanto a los iBTK de segunda generación, encontramos que el spebrutinib no afectó ni la activación ni el fenotipo de los macrófagos, mientras que el acalabrutinib mostró los mismos efectos inhibitorios que el ibrutinib. Por otro lado, los iBTK de segunda generación inhibieron la activación de los neutrófilos de forma similar que el ibrutinib. Por último, al analizar la interacción de los iBTK con anticuerpos anti-CD20 de uso clínico en LLC, encontramos que el acalabrutinib fue el único que no inhibió los mecanismos efectores de estos anticuerpos. En conclusión, los resultados obtenidos en esta tesis sugieren que los iBTK podrían estar disminuyendo la respuesta inmune innata antimicrobiana en los pacientes, y que la utilización del iBTK de segunda generación acalabrutinib podría aumentar la eficacia de las terapias combinadas de iBTK con anti-CD20.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6844_Colado