Diseño, síntesis y evaluación biológica de inhibidores de Rac1 como potenciales agentes antitumorales.

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2020-12-09

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

CANCER - DISEÑO DE DROGAS - GTPASAS PEQUEÑAS - GUANIDINAS - INTERACCIONES PROTEINA-PROTEINA - Rac1 - REACCION MULTICOMPONENTE DE UGI - Tiam1 - CANCER - DRUG DESING - SMALL GTPASES - GUANIDINES - PROTEIN-PROTEIN INTERACTIONS - Rac1 - UGI MULTICOMPONENT REACTION - Tiam1

Descripción:

Las interacciones específicas entre proteínas gobiernan una gran parte de los procesos celulares y el desarrollo de compuestos con capacidad de modularlas resulta de gran interés para expandir las posibilidades terapéuticas accesibles en la actualidad. Rac1 pertenece a la familia Rho de GTPasas pequeñas y posee un rol central en la regulación de procesos celulares fundamentales. Su desregulación se ha establecido como un componente crucial en el desarrollo y la progresión tumoral, así como también en procesos de metástasis en varios tipos de cáncer. En el presente trabajo de Tesis se exploraron diversas estrategias con el objetivo de sintetizar potenciales inhibidores de interacción proteína-proteína (IPP) dirigidos a Rac1 y sus proteínas activantes, los factores intercambiadores de nucleótidos de guanina (GEFs). En primer lugar, se sintetizó una familia de compuestos basados en N,N’-bis(aril)guanidinas de modo tal de extender los estudios de relación estructura-actividad realizados hasta el momento para este tipo de inhibidores. Adicionalmente, se exploraron estrategias basadas en la reacción multicomponente de Ugi con el objetivo de diseñar moléculas nuevas que posean fragmentos claves con capacidad de dirigirlas hacia el sitio de unión de interés. Las moléculas sintetizadas fueron evaluadas in vitro, tanto en ensayos fenotípicos como contra el blanco molecular. Los resultados obtenidos mostraron el potencial de las estrategias empleadas para desarrollar inhibidores de IPP, que permitieron diseñar moléculas novedosas con cualidades promisorias como agentes antitumorales.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6814_Ciarlantini