Estudios sintéticos para la obtención de tiodisacáridos unidos (1→3) con residuos de GlcNAc : aplicación a la construcción de ligandos multivalentes sobre plataformas de resorcinareno

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2020-06-26

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

TIODISACARIDOS - N-ACETILGLUCOSAMINA - RESORCINARENO - VINIL AZIDA - REACCION CLICK - LIGANDOS MULTIVALENTES - ACIDO HIALURONICO - THIODISACCHARIDES - N-ACETYLGLUCOSAMINE - RESORCINARENE - VINYL AZIDE - CLICK REACTION - MULTIVALENT LIGANDS - HYALURONIC ACID

Descripción:

El desarrollo de metodologías para la obtención de tiodisacáridos representa en la actualidad mucho más que un desafío sintético. Esto se debe a la potencialidad de estos compuestos como herramientas en el estudio de procesos de reconocimiento carbohidrato-proteína que desencadenan una amplia variedad de eventos biológicos. En este trabajo de tesis se han explorado distintos enfoques sintéticos para obtener tiodisacáridos unidos (1→3) conteniendo residuos de N-acetilglucosamina (GlcNAc). La GlcNAc es un azúcar relevante por su ubicuidad en las cadenas N- y O-glicosídicas de las glicoproteínas y también por ser componente principal de los glicosaminoglicanos. En primer lugar, se optimizó una metodología one-pot para obtener alquinil tioglicósidos de GlcNAc. La elección de GlcNAc como azúcar precursor presentó desafíos adicionales debido a la participación del grupo acetamido de C-2 en una variedad de reacciones secundarias. La estrategia para la síntesis de tiodisacáridos enlazados (1→3) requirió una doble inversión de la configuración del C-3 de la GlcNAc. Estos estudios condujeron primero a la obtención de análogos de N-acetilalosamina (AllNAc). Para sintetizar los tiodisacáridos β-S-GlcA(1→3)GlcNAc, mimético de la estructura repetitiva del ácido hialurónico, y β-S-Gal(1→3)GlcNAc, estructuralmente relacionado al keratán sulfato, se debió rediseñar la estrategia antes mencionada. La reacción clave fue el desplazamiento SN2 de un grupo triflato ubicado en la posición 3- de un precursor de configuración allo que poseía un grupo azida en el C-2, por las tioaldosas convenientemente protegidas derivadas de ácido glucurónico (GlcA) y galactosa (Gal). Durante el estudio de esta reacción, se descubrió la formación de una vinil azida como producto secundario que resultó, a su vez, un precursor clave para la obtención de una nueva clase de 2,3-didesoxi-2-azido-(1→2) tiodisacáridos a través de una reacción de adición. A lo largo de este trabajo también se sintetizaron otros tiodisacáridos de estructura novedosa, como por ejemplo, β-S-GlcA(1→3)AllNAc. Por otro lado, se exploró la síntesis de resorcinarenos por condensación de resorcinol con aldehídos de diferente largo de cadena y su subsecuente funcionalización con espaciadores conteniendo grupos azida terminales. De este modo se obtuvieron plataformas útiles para la construcción de ligandos multivalentes por química click, que dieron lugar, en una primera etapa, a ligandos octavalentes de S-GlcNAc y S-AllNAc. Se estudió la interacción de estos compuestos con la proteína WGA. Posteriormente, el tiodisacárido β-S-GlcA(1→3)GlcNAc se funcionalizó con un grupo tiopropargilo, y el producto se utilizó para sintetizar un ligando octavalente de carácter anfifílico sobre la plataforma de resorcinareno. Finalmente, se estudió la interacción de este compuesto con la proteína langerina, receptora de ácido hialurónico, utilizando espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear por Diferencia de Transferencia de Saturación (RMN-STD) y Dispersión Dinámica de Luz (DLS).

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6734_Cristofalo