Diseño, síntesis y evaluación biológica de ligandos esteroidales de los receptores nucleares DAF-12 y LXR

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2019-07-22

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

RECEPTOR NUCLEAR - DAF-12 - LXR - OXIESTEROLES - ANALOGOS RIGIDOS - NUCLEAR RECEPTOR - DAF-12 - LXR - OXYSTEROLS - RIGID ANALOGS

Descripción:

En esta tesis se sintetizaron análogos esteroidales de ligandos del receptor DAF-12. El criterio principal del diseño de los mismos fue fijar mediante puentes, conformaciones de la cadena lateral de ligandos esteroidales agonistas, observadas en el bolsillo de unión de ligando (LBP) del receptor en simulaciones de dinámica molecular. La hipótesis de trabajo plantea que la restricción de los grados de libertad rotacionales producida por estos ciclos permitiría una interacción más eficiente con el receptor y disminuiría la contribución entrópica desfavorable debida a la restricción del movimiento de cadenas flexibles, al producirse la unión al receptor. En paralelo se realizó la síntesis de análogos del LXR aprovechando la íntima relación estructural entre los ligandos de ambos receptores. Se sintetizaron compuestos con dos tipos de ciclos: 16,22-epoxi y 20,24-oximetileno. La actividad biológica de los análogos sintetizados, se evaluó en ensayos in vivo e in vitro; para los ligandos activos se estudió el modo de unión en el LBP del receptor mediante simulaciones de dinámica molecular. De acuerdo con nuestra hipótesis, los compuestos de diseño resultaron activos frente al receptor DAF-12 siendo uno de ellos más activo que su análogo natural.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6691_DelFueyo