Estudio de los mecanismos subyacentes al control del metabolismo del hemo en un modelo de diabetes experimental

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2017-05-31

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

DIABETES - STZ - VANADATO - HEMO - DELTA AMINOLEVULINATO SINTETASA-1 (ALA-S1) - FERROQUELATASA (FQ) - FOXO - SP1 - DIABETES - STZ - VANADATE - HEME - DELTA AMINOLEVULINATE SYNTHASE-1 (ALA-S1) - FERROCHELATASE (FQ) - FOXO - SP1

Descripción:

El objetivo principal de esta tesis fue avanzar en el esclarecimiento del “efecto glucosa” sobre la regulación de la biosíntesis del hemo con el propósito de elaborar nuevas y/o más eficaces terapias para el manejo de las crisis de las porfirias agudas (PAs). Con este fin se generó un modelo murino de diabetes mellitus tipo 1 y se utilizó el vanadato (V) como un agente insulino-mimético. Ratones machos CF1 fueron diabetizados con una única dosis de estreptozotocina (STZ 170 mg/kg peso) y recibieron V (0,2 mg/ml) en el agua de bebida. El estudio se prolongó 32 días a partir de la inyección de STZ. Se estudió la expresión de los ARNms de la delta aminolevulinato sintetasa (ALA-S1) y de la ferroquelatasa (FQ) así como los niveles de sus proteínas y de las proteínas participantes en la vía PI3K/Akt. En los animales diabéticos a los 32 días de inyectados con STZ el ARNm y la proteína del ALA-S1 aumentaron observándose también una caída en la fosforilación de Akt y un incremento en la formación del complejo nuclear FOXO-PGC-1α. El vanadato revirtió este efecto a través de la activación de la vía PI3K/Akt reduciendo los niveles nucleares de dicho complejo. A los 32 días de inyectados con STZ el estado diabético produjo un aumento en el ARNm de la FQ que no fue acompañado por un incremento en los niveles de su proteína mientras que el vanadato provocó una caída en ambos parámetros. La inducción del ARNm de la FQ se debió a un incremento en la O-Glicosilación de Sp1 mientras que el vanadato revirtió este efecto. De acuerdo con estos resultados, la FQ es un segundo punto de control de la vía biosintética del hemo y el V es un posible agente terapéutico para los ataques de PAs.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6431_Oliveri