Microglia en la neurotoxicidad inducida por manganeso : vías de muerte celular y respuesta neuronal

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2018-03-26

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

MANGANESO - MANGANISMO - MICROGLIA - NECROSIS REGULADA - PARTHANATOS - NEUROINFLAMACION - MUERTE NEURONAL - MANGANESE - MANGANISM - MICROGLIA - REGULATED NECROSIS - PARTHANATOS - NEUROINFLAMMATION - NEURONAL DEATH

Descripción:

El manganismo es un desorden neurológico originado por exposición crónica al manganeso (Mn) que presenta características clínicas y vías de señales similares a las de la enfermedad de Parkinson Idiopática. Dentro del sistema nervioso central (SNC), el Mn se acumula preferentemente en los ganglios basales, generando una pérdida progresiva de las neuronas dopaminérgicas. A nivel celular, el Mn se acumula en las mitocondrias y los lisosomas, donde genera especies reactivas de oxígeno (ROS) que alteran la integridad de estas organelas. Como resultado final, el Mn activa mecanismos de muerte celular. Las células gliales pueden resultar activadas en respuesta a insultos en el SNC, entre los cuales se encuentra la acumulación de Mn. En particular, la microglia puede producir y liberar altos niveles de especies reactivas del oxígeno y nitrógeno (RNS), y citoquinas proinflamatorias. En este sentido, la neuroinflamación puede exacerbar el daño neuronal. En el contexto del manganismo, la activación de la microglia jugaría un papel importante en la neurotoxicidad inducida por Mn. En el presente trabajo se investigó la activación y vulnerabilidad de la microglia expuesta a Mn, las vías de muerte celular involucradas y el rol de la autofagia en la supervivencia celular. Adicionalmente se estudió el efecto de los factores liberados por la microglia desafiada con Mn sobre la viabilidad de neuronas dopaminérgicas. Los estudios realizados en la línea BV-2 de microglia murina demostraron que la exposición a Mn2+ induce cambios morfológicos, moleculares y funcionales consistentes con la activación microglial. En particular, el Mn2+ promueve la producción de óxido nítrico (NO) y activa la síntesis de las citoquinas pro-inflamatorias TNF-α e IL-1β. En las mismas condiciones, el Mn2+ ejerce un efecto citotóxico mediado, en parte, por la generación de ROS. Se demostró que el Mn2+ actúa sobre distintos blancos celulares, promoviendo la activación de distintas vías relacionadas con la muerte celular: i) genera daño al ADN; ii) induce la permeabilización de la membrana lisosomal conduciendo a la liberación de catepsinas al citosol; iii) actúa sobre la mitocondria desencadenando la liberación de AIF y de citocromo c al citosol. En su conjunto, estos eventos favorecen la ejecución de la necrosis regulada (NR). En particular, se demostró que las vía lisosomal y parthanatos constituyen los principales mecanismos intervinientes en la muerte inducida por Mn2+. Si bien en este contexto las caspasas resultan activadas, no desempeñan un rol en la muerte celular. Además, la exposición a Mn2+ promovió la activación de la autofagia. No obstante, en las condiciones ensayadas, este proceso no cumpliría un rol en la supervivencia celular. Por su parte, los estudios realizados en la línea de neuroblastoma humano SH-SY5Y demuestran que los factores solubles producidos por las células BV-2 expuestas a Mn2+ son citotóxicos, sugiriendo que la microglia activada contribuye a la muerte neuronal inducida por el metal. En conjunto, nuestros resultados demuestran por primera vez que el Mn2+, además de inducir la activación de la microglia, promueve la ejecución de la muerte celular necrótica regulada con la participación de las vías lisosomal y parthanatos. Además, la microglia expuesta al metal produciría factores neurotóxicos que favorecen la muerte de las neuronas. Los hallazgos obtenidos contribuyen al conocimiento de los efectos citotóxicos del Mn, poniendo en evidencia la necesidad de investigar con mayor profundidad la compleja relación que existe entre los mecanismos que desencadenan la activación y la muerte microglial. A su vez, resulta fundamental comprender la interacción glia-neurona durante la progresión del manganismo, con el fin de realizar una propuesta terapéutica que contemple los mecanismos que subyacen a la muerte neuronal.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6340_PorteAlcon