Transporte de riboflavina en tripanosomátidos : novedoso blanco terapéutico

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2017-03-29

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

RIBOFLAVINA - VITAMINA B2 - FAD - FMN - TRANSPORTADOR - TRIPANOSOMATIDOS - RIBJ - TRYPANOSOMA CRUZI - TRYPANOSOMA BRUCEI - LEISHMANIA MEXICANA - PHYTOMONAS JMA - CRITHIDIA FASCICULATA - TRITRYPS - BLANCO TERAPEUTICO - RIBOFLAVIN - VITAMIN B2 - FAD - FMN - TRANSPORTER - TRYPANOSOMATIDS - RIBJ - TRYPANOSOMA CRUZI - TRYPANOSOMA BRUCEI - LEISHMANIA MEXICANA - PHYTOMONAS JMA - CRITHIDIA FASCICULATA - TRITRYPS - DRUG TARGET

Descripción:

La riboflavina (vitamina B2) es un nutriente esencial para todo tipo celular estudiado, siendo elprecursor de los cofactores flavin mononucleótido (FMN) y flavin adenin dinucleótido (FAD). Losmetazoos, incluyendo al humano, carecen de la vía biosintética de riboflavina y la obtienen de ladieta a través de transportadores específicos (familia SLC52). Muchos patógenos sintetizanriboflavina de novo mientras otros la incorporan a través de transportadores específicos,estructuralmente diferentes de los transportadores presentes en los metazoos. Por laesencialidad de la riboflavina y las diferencias entre patógenos y hospedadores, las vías deobtención de riboflavina fueron propuestas como potenciales blancos terapéuticos contra lospatógenos. Los tripanosomátidos son un grupo monofilético comprendiendo parásitos responsables degraves enfermedades en humanos tales como Trypanosoma cruzi (Enfermedad de Chagas), Trypanosoma brucei (Tripanosomiasis Humana Africana) y Leishmania spp. (Leishmaniasiscutánea, mucocutánea y visceral). Otros tripanosomátidos son fitoparásitos, como Phytomonasspp., generando grandes pérdidas en economías regionales de Sudamérica. En esta tesis se estudió metabolismo (posibles rutas de obtención por biosíntesis y/o transporte)de riboflavina en tripanosomátidos así como su rol biológico en los distintos estadíos celulares. Nuestros resultados mostraron que las flavinas son esenciales para la proliferación detripanosomátidos. La riboflavina es incorporada a través de un mecanismo mediado por un/ostransportador/es saturable/s. Más aún, procesos biológicos de T. cruzi como la metaciclogénesisy replicación de epimastigotes y de amastigotes en células de mamíferos son dependientes deltransporte de riboflavina. Mediante análisis bioinformáticos, identificamos una nueva familia detransportadores de riboflavina a la que llamamos “RibJ” y caracterizamos funcionalmente lostransportadores RibJ de T. cruzi y T. brucei. Interesantemente, los análisis filogenéticos mostraronque RibJ es específica para tripanosomátidos y no está relacionada con ninguna de las 3 familiasdescriptas en eucariotas. Dado que riboflavina es esencial para tripanosomátidos, que se obtienepor transporte y que RibJ es estructuralmente distinto a los transportadores de otros eucariotas, incluidos los hospedadores, RibJ puede postularse como nuevo blanco para el diseño de drogascon potencial uso en el desarrollo de terapias tripanocidas.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6234_Balcazar