Estudio de las interacciones celulares y moleculares involucradas en la progresión de los tumores mamarios. Componente luminal, mioepitelial y el nicho stem/progenitor

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2016-03-09

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

ACIDO RETINOICO - PROTEINA QUINASA C - CANCER DE MAMA - CELULAS LUMINALES - CELULAS MIOEPITELIALES - CELULAS STEM TUMORALES - RETINOIC ACID - PROTEIN KINASE C - BREAST CANCER - LUMINAL CELLS - MYOEPHITELIAL CELLS - CANCER STEM CELLS

Descripción:

El cáncer de mama es la neoplasia maligna con mayor incidencia en la población femenina y con mayor tasa de mortalidad en los países occidentales. En el presente trabajo hemos explorado el comportamiento de cada uno de los componentes celulares del cáncer de mama, bajo la modulación de dos sistemas moleculares involucrados en la progresión tumoral: el sistema retinoide y la vía de la proteína quinasa C (PKC). Nos hemos propuesto dilucidar los mejores blancos terapéuticos que nos permitan, con una terapia combinada, inhibir la progresión tumoral mamaria a través de la reducción de la expansión del nicho stem/progenitor. Para llevar a cabo estos estudios hemos utilizado principalmente la línea tumoral mamaria murina LM38-LP compuesta por células luminales, mioepiteliales y stem tumorales y de fenotipo triple negativo. Es conocido que el Ácido retinoico ejerce algunos de sus efectos sobre la diferenciación celular y la reversión del fenotipo maligno a través de interacciones con isoformas de PKC. Hemos demostrado que el tratamiento retinoide produce una disminución de la expresión de PKC alfa en todos los componentes celulares tumorales. Además, la inhibición farmacológica de esta isoforma colabora, en forma aditiva y/o sinérgica, con el tratamiento del Ácido Retinoico, principalmente a través del aumento del receptor retinoide RARβ y la disminución del receptor retinoide RARγ, reduciendo múltiples aspectos de la progresión tumoral tanto in vitro como in vivo. Por otro lado, el tratamiento con Ácido Retinoico sólo ha podido modular positivamente la expresión de la isoforma delta de PKC en el componente luminal del tumor, en consecuencia la inhibición farmacológica de esta isoforma conlleva a efectos biológicos independientes del sistema retinoide en los otros componentes celulares. Este fenómeno se evidenció fuertemente en las células stem/progenitoras. En este sentido hemos demostrado que PKC delta está involucrada principalmente en el mantenimiento y auto-renovación del componente stem a través del mecanismo de autofagia. Por último, el estudio del panel de receptores retinoides y de PKCs en cada uno de los componentes celulares del tumor LM38-LP, nos ha llevado a realizar un análisis in silico donde hemos evidenciado que bajos niveles del receptor retinoide RARγ y de PKCα conjuntamente con altos niveles de RARβ, se asociaron con una mayor sobrevida libre de enfermedad en pacientes portadores de cáncer de mama subtipo basal. Hemos hipotetizado que una terapia combinada de Acido Retinoico con un inhibidor farmacológico de PKCα, basado en la apoptosis y diferenciación y/o bloqueo de la auto-renovación de las células stem/progenitoras podría contribuir al tratamiento de pacientes con cáncer de mama no respondedores a las terapias convencionales.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n6021_Berardi