Distribución y análisis funcional de Linfocitos T CD4+ regulatorios y T CD4+ convencionales en el contexto de la coinfección por HIV-1 y M. tuberculosis y su modulación por la hormona adrenal Dehidroepiandrosterona

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2016-04-19

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

TUBERCULOSIS - COINFECCION - LINFOCITOS - CITOQUINAS - TH1 - TREG - DHEA - DISTRIBUCION MEMORIA / EFECTORA - HIV - TUBERCULOSIS - CO-INFECTION - CYTOKINES - TH 1 - TREG - DHEA - MEMORIA/ EFFECTOR SUBSETS

Descripción:

La Tuberculosis representa el principal agente de mortalidad a nivel mundial en pacientesinfectados con el HIV-1. Ambas infecciones conllevan a una desregulación de los ejesinmune y adrenal que influirán en el desarrollo de las correctas respuestas frente a lospatógenos. Así, investigamos la subpoblacion de LT CD4+CD25-FoxP3+ (uTreg, LTreg “noconvencionales”) en pacientes co infectados con tuberculosis activa (HIV-TB), en individuos HIV+ con TB latente (HIV-TBL), en individuos HIV+ sin TB y en dadores sanos (DS). Enprimer lugar se comparó la expresión de CD39, PD1, GITR y el estado de maduración (CD27/CD45RA) de las células uTreg entre los distintos grupos de estudio. Los pacientes HIV-TB mostraron menores niveles de expresión de CD39 y mayores de PD1 que los DS,así como un estado de maduración alterado con respecto a los demás grupos. Más aun, seobservaron menores niveles de CD39 y mayores de PD1 en células uTreg de pacientes HIV-TB y DS, al compararse con la expresión en LT CD4+CD25+FoxP3+ (cTreg). Ademásla población uTreg mostro mayores frecuencias de la subpoblacionTreg EM, así como unacapacidad de producción de IFN-γ incrementada respecto de cTreg, en ambos grupos epacientes. Luego, evaluamos una cohorte de pacientes HIV-TB durante el transcurso del tratamientoanti tuberculoso (TaT), analizando parámetros endocrinos e inmunológicos. De esta formase observaron valores disminuidos de DHEA-s al incio del TaT con respecto a lasconcentraciones presentadas por DS, que se normalizaron a través del tiempo. Además,esto se vio acompañado por un aumento en la frecuencia de células productoras de IFN-γ Mtb específicas, y por una disminución del número de células uTreg hasta alcanzar losvalores presentes en DS. Finalmente, al analizar citoquinas asociadas a inflamación, seobservaron niveles incrementados al inicio del TaT, que luego de seis meses retornaron avalores normales. Por último, se investigó la respuesta Mtb especifica de linfocitos T CD4+de pacientes HIV-TB y DS, caracterizando la producción de IFN-γ y TNF-α, su distribuciónmemoria/efectora, y la modulación por parte de DHEA sobre la respuesta y la maduraciónde LT. En principio se observó que el agregado de DHEA no logro modular la respuesta antígeno especifica ni en HIV-TB ni en DS. Por otro lado, se encontró una disminución decélulas Naive y un aumento de LT EM en el grupo HIV-TB. Además, al evaluar laproducción de citoquinas de cada subpoblacion de memoria, los DS presentaron mayoresniveles de IFN-γ/TNF-α en las LT EM, mientras en HIV-TB todas las poblacionespresentaron niveles similares de producción de dichas citoquinas. La adición de DHEAmoduló la producción de citoquinas en los LT CM de DS y logró disminuir las diferenciasexistentes en la distribución memoria/efectora observadas en los LT CD4 Mtbespecíficosentre los HIV-TB y DS. El conjunto de resultados demuestran que la población uTreg a pesar de presentardiferencias en el fenotipo, el grado de maduración y en su capacidad de producir IFN-γ,posee una acción supresora similar a la de las células cTreg. Además, el trabajo permiteevidenciar que el TaT logro normalizar parámetros endocrinos e inmunes a lo largo de 6meses de terapia. Por último, se consiguió discriminar la producción de citoquinas Th1 paradistintas subpoblaciones de Memoria en el contexto de la coinfeccion, y sugerir un rolmodulador de DHEA sobre la diferenciación de las células antígeno específicas.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5980_Angerami