Rol de los micro-ARN 21 y 16 en la diseminación metastásica y resistencia a terapias dirigidas en el cáncer de mama ErbB-2 positivo

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2016-05-04

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

CANCER DE MAMA - ERBB-2 - MICROARN-21 - MICROARN-16 - METASTASIS - STAT3 - RESISTENCIA - TRASTUZUMAB - LAPATINIB - BREAST CANCER - ERBB-2 - MICRORNA-21 - MICRORNA-16 - METASTASIS - STAT3 - RESISTANCE - TRASTUZUMAB - LAPATINIB

Descripción:

La sobreexpresión/amplificación del receptor con actividad tirosina-quinasa ErbB-2 define unsubtipo agresivo de cáncer de mama (CM) con incidencia elevada de metástasis, denominado ErbB-2 positivo. En esta Tesis revelamos un nuevo sentido de la interacción entre el ErbB-2 y Stat3, otro actor clave en CM, la cual subyace la diseminación metastásica. Encontramos que Stat3no solo induce la expresión del ErbB-2, sino que también lo recluta como coactivador en elpromotor del microARN-21, un microARN promotor de metástasis. El ErbB-2 induce además laexpresión del microARN-21 actuando como factor de transcripción. El microARN-21, a su vez,inhibe la expresión de PDCD4, un supresor de metástasis. En la clínica, encontramos en tumores ErbB-2 positivos una correlación inversa entre la coexpresión nuclear Stat3/ErbB-2 y la expresiónde PDCD4, la expresión del microARN-21 y de PDCD4, y la expresión de PDCD4 y la presencia demetástasis ganglionares. A pesar de que terapias dirigidas al ErbB-2, como el trastuzumab y el lapatinib, han probadoser beneficiosas, las respuestas tienden a ser limitadas en magnitud y duración. Aquí, describimosun mecanismo de acción novedoso para estos agentes. Encontramos que el trastuzumab y ellapatinib, a través del bloqueo de las vías de PI3K/AKT y MAPK, inhiben al oncogén c-Myc, lo cualaumenta los niveles del microARN-16, un potente supresor tumoral. La incapacidad de inducir laexpresión del microARN-16 subyace fenómenos de resistencia. Identificamos a CCNJ y FUBP1como blancos novedosos del microARN-16, responsables de sus efectos antiprolfierativos, ydemostramos que los niveles del microARN-16 y FUBP1 predicen la respuesta al trastuzumab enadyuvancia, en pacientes con CM ErbB-2 positivo. Postulamos al microARN-16 como un agenteterapéutico innovador para tumores resistentes al trastuzumab y/o lapatinib.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5974_Venturutti