Alteraciones periféricas y centrales en la respuesta inflamatoria en un modelo de autismo en ratón

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2014

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

ACIDO VALPROICO - AUTISMO - CEREBELO - COMPORTAMIENTO - MODELO ANIMAL - NEUROINFLAMACION - ANIMAL MODEL - AUTISM - BEHAVIOR - CEREBELLUM - VALPROIC ACID - NEUROINFLAMMATION

Descripción:

El autismo es un desorden severo del desarrollo neural que seencuentra principalmente caracterizado por un impedimento sostenido en lainteracción social, habilidades comunicativas reducidas y por patrones decomportamiento estereotipados o restrictivos. Existen cada vez másevidencias clínicas y experimentales que relacionan alteraciones en elsistema inmune con la patogénesis del desorden de espectro autista (DEA). Los individuos autistas muestran en diversas etapas de su desarrollo signosde neuroinflamación, respuestas inflamatorias alteradas y anormalidadesinmunes. El objetivo general de esta tesis fue el de estudiar el rol que juega larespuesta inflamatoria/glial del sistema nervioso central en la manifestaciónde comportamientos relacionados con el autismo. A tal fin utilizamosratones expuestos en la preñez a 600 mg/kg de ácido valproico (VPA600),los cuales muestran deficiencias en la interacción social y han sidopropuestos como un posible modelo de autismo. En este trabajo no sóloconfirmamos el fenotipo en una filial 1 (F1) de dos cepas endocriadas deratón, sino que extendimos el análisis conductual describiendo que losanimales expuestos a VPA muestran niveles aumentados decomportamientos relacionados con la ansiedad. Evaluamos en estos animales la respuesta periférica y central a unestímulo inflamatorio, así como el estado basal de activación glial. Evidenciamos signos de activación glial crónica tanto en el hipocampo comoen el cerebelo de los animales VPA600, así como una respuesta exacerbadaal ser expuestos a un estímulo inflamatorio periférico (lipopolisacáridointraperitoneal, LPS): los animales VPA600 muestran niveles más altos decorticosterona en sangre y un aumento en los niveles de expresión decitoquinas pro-inflamatorias en el bazo respecto de animales control. Sumado a esto, luego del estímulo con LPS los VPA600 muestran signos deneuroinflamación: tienen mayor número de células de la microglia en el hipocampo y exhiben mayores niveles de citoquinas pro-inflamatorias en elcerebelo. A fin de evaluar la posible relación causal entre la neuroinflamaciónobservada en el cerebro adulto de los animales expuestos a VPA y ladisminución en la interacción social, inyectamos LPS directamente en ellobulillo VI-VII del cerebelo. Al evaluar el comportamiento a las 24 horas,observamos una disminución en la interacción social, acompañada de unamarcada neuroinflamación. Los resultados que se presentan demuestran, por un lado, unaneuroinflamación basal y una respuesta inflamatoria alterada en el modelo VPA de autismo y, por otro, sugieren que la inflamación en una regiónespecífica del cerebelo puede modular los niveles de interacción social. Teniendo ambas cosas en cuenta, proponemos a este modelo como unaherramienta útil para evaluar la contribución de la inflamación al desarrollode los comportamientos relacionados con el autismo. Consideramos queestos estudios contribuirán a dilucidar el rol de las desregulacionesinflamatorias observadas en individuos con ASD.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n5506_Lucchina