Efectos genómicos y no genómicos del receptor de progesterona en células de cáncer de mama

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2007

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

CANCER DE MAMA - RECEPTOR DE PROGESTERONA - EFECTOS GENOMICOS Y NO GENOMICOS - VIAS DE SEÑALIZACION - PROLIFERACION - ACTIVIDAD DE PROTEASAS - METASTASIS - BREAST CANCER - PROGESTERONE RECEPTOR - GENOMIC AND NONGENOMIC EFFECTS - SIGNALLING PARTHWAYS - CELL PROLIFERATION - PROTEASES ACTIVITY AND METASTASIS

Descripción:

Numerosas evidencias indican que los progestágenos están involucrados en el crecimiento y progresión de carcinomas mamarios. En el presente trabajo, se evaluaron los mecanismos moleculares de acción de los progestágenos en modelos de carcinoma mamario con diferentes fenotipos. Para ello se incluyeron en el estudio el modelo de carcinoma mamario murino C4HD, que expresa receptores de progesterona (RP) y de estrógeno (RE), en el cual los progestágenos inducen una respuesta proliferativa, la línea de carcinoma mamario murnina LM3, que carece de RP y RE y es altamente invasiva y metastásica, y la línea de carcinoma mamario humana que no expresa el RP T47D-Y. Se ha demostrado que el RP es capaz de actuar tanto como factor de trancripción como activador de vías de señalización. Para determinar cuales de estas funciones están involucradas en las respuestas a progestágenos, se realizaron experimentos de reconstitución en las líneas negativas para el RP en las cuales se expresó la isoforma B de este receptor, la mutante C587A-RP, incapaz de unirse al DNA y la mutante RP-B-mPro que no es capaz de activar vías de transducción de señales. Independientemente de la presencia del RE, se demostró que el tratamiento con progestágenos indujo la proliferación celular, la regulación de la actividad de proteasas, como de las metaloproteasas 2 y 9 (MMP-9 y MMP-2) y del activador de plasminógeno tipo uroquinasa (uPA), mediante la activación de las p42/p44MAPKs y la vía PI-3K/Akt en células que expresan el RP o la mutante C587A-RP. Sin embargo, el tratamiento con progestágenos no modificó el crecimiento de las células LM3 transfectadas con la mutante RP-BmPro. Por otra parte, se demostró que la expresión del RP en ausencia de ligando disminuyó significativamente la proliferación celular respecto a las células negativas para el RP. Este efecto resulta de la acción del RP tanto como factor de transcripción como activador de vías de señalización. Finalemente, demostramos por primera vez que los progestágenos inducen el desarrollo de metástasis de células de carcinoma mamario mediante efectos no genómicos del RP. Los resultados del presente trabajo proveen un mecanismo molecular y fisiológico para la utilización de terapias en las cuales bloqueando específicamente la interacción del RP con vías de señalización se podría inhibir el crecimiento y desarrollo de metastásis en tumores de mama que expresan el RP.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4171_Carnevale