Regulación post-transcripcional de la expresión génica por señales extracelulares

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2007

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

SPLICING ALTERNATIVO - TRADUCCION - FIBRONECTINA - PROTEINAS RICAS EN SERINA/ARGININA - AKT/PROTEINA QUINASA B - ALTERNATIVE SPLICING - TRANSLATION - FIBRONECTIN - SERINE/ARGININE-RICH PROTEINS - AKT/PROTEIN KINASE B

Descripción:

El splicing alternativo del precursor del RNA mensajero es una fuente extraordinaria de diversidad proteica y la regulación de este proceso es crucial para diversas funciones celulares tanto en situaciones fisiológicas como patológicas. Sin embargo, poco se sabe acerca de las señales y vías que regulan el splicing alternativo. Un modelo relevante de este proceso es provisto por la fibronectina, que contiene tres regiones de splicing alternativo conocidas como EDI, EDII y IIICS. Encontramos que diferentes factores de crecimiento estimulan la inclusión de EDI y de IIICS pero no la de EDII en el RNA maduro de la fibronectina en diferentes líneas celulares, favoreciendo isoformas de fibronectina asociadas con la proliferación, migración y remodelado de tejidos. Caracterizamos a la vía de supervivencia Ras-fosfatidilinositol 3-quinasa-AKT/Proteína quinasa B como la principal responsable de esta regulación. Mostramos que los factores de crecimiento gatillan la fosforilación de proteínas ricas en serina/arginina tales como SF2/ASF y 9G8, las cuales son importantes reguladores del splicing y probamos que AKT/Proteína quinasa B funciona como una proteína quinasa de proteínas ricas en serina/arginina. Asimismo, mostramos que los factores de crecimiento no sólo modifican el patrón de splicing alternativo de la fibronectina sino que también alteran la traducción de RNAs reporteros conteniendo una secuencia de EDI responsable de la unión de proteínas ricas en serina/arginina, sugiriendo dos niveles co-regulados de amplificación específica de isoforma. Tanto la regulación del splicing como la de la traducción en respuesta a factores de crecimiento son inhibidas por RNAs pequeños de interferencia contra SF2/ASF y 9G8. Finalmente, mostramos que SF2/ASF es capaz de regular la diversidad proteómica alterando el balance entre diferentes mecanismos de iniciación de la traducción, expandiendo aún más su ya descripto potencial para aumentar el repertorio proteico.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n4128_BlausteinKappelmacher