Sistema inmune y nicho neurogénico : rol de citoquinas pro y anti-inflamatorias

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2006

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

CELULA STEM - CITOQUINA - INFLAMACION - MICROGLIA - NEURONA - PROLIFERACION - CYTOKINE - INFLAMMATION - MICROGLIA - NEURON - PROLIFERATION - STEM CELL

Descripción:

En el cerebro de mamífero se ha descripto la existencia de dos zonas neurogénicas en donde las células stem o progenitores neurales (NSC) proliferan y se diferencian a los diferentes tipos celulares neurales. Encontrar factores que puedan modular su proliferación y diferenciación podría ser una herramienta muy útil para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Las citoquinas, estudiadas tradicionalmente en el sistema inmune, tienen numerosos efectos sobre las neuronas y las células gliales pero se conoce poco el efecto que podrían tener sobre la proliferación y la diferenciación de las NSC. La microglía es un tipo celular residente del cerebro y uno de los componentes celulares más importantes en la respuesta inmune en el cerebro. Puede activarse en respuesta a lesiones y secretar factores tanto citotóxicos como protectivos para las células neurales. Se ha estudiado poco el efecto que estos factores puedan tener en la proliferación y diferenciación de las NSC como componentes importantes del nicho en dónde dichas células residen. El objetivo del trabajo es caracterizar la población de progenitores del giro dentado de ratas adultas y estudiar el rol del sistema inmune en la proliferación y diferenciación de las NSC. Utilizamos un modelo de aumento de la proliferación celular en el giro dentado; la remoción de la glándula adrenal o adrenalectomía (ADX). En dichas circunstancias existe un aumento en los niveles de expresión de citoquinas periféricas y centrales debido a una disminución de los niveles de corticosterona en suero. Observamos un aumento significativo de la proliferación celular y la neurogénesis en el giro dentado de las ratas ADX. Caracterizamos, además, un subtipo de NSC en particular que proliferó diferencialmente con el tratamiento. Observamos una fuerte activación de la microglía en esa región que correlacionó positivamente con la neurogénesis y con los niveles de expresión del mensajero de TGF-ß. Parte del efecto de la ADX sobre la neurogénesis se encontró mediado por el TGF-ß y fue posterior a la activación de la microglía. Observamos, además, que la citoquina tuvo poder neurogénico sobre las NSC en cultivo. El efecto fue específico del TGF-ß ya que el tratamiento de las NSC en cultivo con otras citoquinas no tuvo efecto sobre las mismas. Además analizamos el efecto de la inyección de un adenovirus que expresa a la interleuquina-1ß humana (IL-1ß) en el giro dentado. Bajo estas condiciones experimentales observamos una fuerte activación de la microglía acompañada de una leve disminución en la neurogénesis. La vía de señalización del NFkB es una vía involucrada en numerosas respuestas del sistema inmune, funciona como integradora y mediadora de diferentes estímulos inflamatorios. Evaluamos el posible rol de dicha vía sobre la neurogénesis inducida con la ADX y sobre la neurogénesis endógena a través de la inyección de un adenovirus que expresa a un súper represor de NFkB. Observamos que la inhibición de la vía afectó diferencialmente la neurogénesis basal y la inducida con la ADX. Sin embargo, el resultado final para ambas circunstancias fue una menor cantidad de neuronas nuevas en el giro dentado. El poder neurogénico del TGF-ß fue evaluado en ensayos de transplante de NSC en el estriado de rata, sin embargo no observamos diferencias en la tasa de diferenciación de las células transplantadas tratadas con la citoquina respecto de las células control. Hemos caracterizado a la microglía como un componente importante del nicho en donde las NSC proliferan y se diferencian y hemos caracterizado a una citoquina anti-inflamatoria como el TGF-ß con poder neurogénico tanto in vivo como in vitro. Este trabajo introduce una nueva perspectiva en el estudio de las respuestas anti-inflamatorias en la biología de las NSC y su implicancia en la terapia regenerativa.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3938_Battista