Efecto de la disponibilidad de hemo sobre la síntesis de esteroides y participación de glicosilfosfatidilinositol en la respuesta de ACTH en corteza adrenal de rata

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

2004

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

SINTESIS DE ESTEROIDES - ALDOSTERONA - CORTICOSTERONA - CITOCROMO P450 - SINTESIS DE HEMO - ALA-SINTASA - ACTH - GLICOSILFOSFATIDILINOSITOL - FOSFATASA ALCALINA - GI - FOSFOLIPASA C - CORTEZA ADRENAL - STEROID SYNTHESIS - ALDOSTERONE - CORTICOSTERONE - CYTOCHROME P450 - HEME SYNTHESIS - ALA-SYNTHASE - ACTH - GLYCOSYLPHOSPHATIDYLINOSITOL - ALKALINE PHOSPHATASE - GI - PHOSPHOLIPASE C - ADRENAL CORTEX

Descripción:

Dado que en la síntesis de hormonas esteroides a partir de colesterol participan distintos citocromos P450, que son hemoproteínas, es posible que exista una relación entre la síntesis de esteroides y la de hemo. Con el fin de analizar esta posibilidad, en el presente trabajo se estudió el efecto del agregado de hemina sobre la síntesis de esteroides en adrenales de rata. Se encontró que la adición de hemina in vitro a homogenatos de adrenal o la administración de hemina a ratas in vivo, estimulan la síntesis de esteroides. Por otro lado, 3,5-dietoxicarbonil-1,4-dihidrocolidina, fue capaz de inhibir la síntesis de hemo en adrenal similarmente a lo que ha sido descripto en hígado, por inhibición de la última enzima de esta biosíntesis, la ferroquelatasa. El bloqueo de la síntesis de hemo en adrenal con DDC produjo una disminución de la acumulación de aldosterona y corticosterona producida por ACTH. Este efecto del DDC fue parcialmente revertido por tratamiento de las ratas con hemina. Es decir que el contenido de hemo es un factor limitante de la respuesta de un estimulador de la síntesis de esteroides como ACTH. El fenobarbital, un conocido inductor de la síntesis de hemo, que estimula la transcripción de la enzima regulatoria de esta biosíntesis, el ALA-sintasa, actuando sobre el promotor de este gen que es el mismo que se expresa en adrenal, fue capaz de estimular la síntesis de aldosterona y corticosterona en adrenales de rata. Además, se encontró que estimuladores de la síntesis de esteroides en adrenal, como ACTH y endotelina, son capaces de aumentar el mRNA de ALA-sintasa de modo de asegurar una suficiente provisión de hemo para transformar los apociticromos libres, involucrados en síntesis de esteroides, en holocitocromos activos. Es decir que la disponibilidad de hemo afecta la síntesis de esteroides y los estimuladores de la síntesis de esteroides aumentan el mRNA de ALA-s para asegurar esta disponibilidad. También en este trabajo se investigó la participación de glicosilfosfatidilinositol (GPI) en la respuesta de ACTH. Teniendo en cuenta que se había informado que ACTH estimula una fosfolipasa C que hidroliza GPI, lo que libera inositolfosfoglicano (IGP), que es capaz de inhibir la acumulación de esteroides mediada por ACTH y que ACTH estimula la liberación al medio extracelular de fosfatasa alcalina, una enzima anclada a la superficie celular por GPI; se quiso investigar si la liberación de fosfatasa alcalina por ACTH está mediada por una fosfolipasa C que hidroliza GPI y el mecanismo involucrado en la activación de esta fosfolipasa. Se encontró que ACTH a través de AMPc activa una Gi que es necesaria para la activación de una fosfolipasa C de GPI involucrada en la liberación de fosfatasa alcalina por la hormona. Es decir que el receptor de ACTH, como ha sido descripto con otros receptores acoplados a Gs que estimulan la producción de AMPc, es capaz de producir un posterior acoplamiento a Gi mediado por AMPc. Este acoplamiento a Gi media la activación de una fosfolipasa C de GPI lo que produce IPG que, como se había visto, es capaz de inhibir la respuesta de la hormona. Por lo tanto, la respuesta de ACTH se inicia con un acoplamiento a Gs y posteriormente un acoplamiento a Gi que mediaría una señal de apagado de la respuesta.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3805_Martini