Receptores con actividad de tirosina-quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4) y su ligando, heregulina, en modelos experimentales de carcinogénesis mamaria

Institución otorgante:

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales

Fecha:

1998

Tipo de documento: 

info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
 

Formato:

application/pdf

Idioma:

spa

Temas:

CANCER DE MAMA - RECEPTORES ERBBS - HEREGULINA - RECEPTOR TIPO I DE IGF - PROGESTAGENOS - BREAST CANCER - ERBBS RECEPTORS - HEREGULIN - IGF TYPE I RECEPTOR - PROGESTINS

Descripción:

La alta incidencia de cáncer de mama ha creado la necesidad de comprender elfuncionamiento de las vias regulatorias de la glándula mamaria. Las alteraciones en laexpresión y vias de señalización de los factores de crecimiento parecen críticas en eldesarrollo y progresión de las neoplasias de mama. El conocimiento de los circuitosregulatorios del crecimiento celular en la glándula mamaria es de suma importancia parala prevención, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama. Con este objetivo, se haprestado significativa atención a los miembros de la familia de ligandos de los erbBs y susreceptores con actividad de tirosina-quinasa en células mamarias tanto normales comotransformadas. En el presente estudio se demostró la existencia de interacciones entre lasvías de señalización de los progestágenos y las vias de la heregulina (HRG) y los erBs entumores mamarios. Se utilizó un modelo de carcinogénesis hormonal, en el cual elprogestágeno sintético acetato de medroxiprogesterona (MPA) indujo la aparición deadenocarcinomas mamarios en hembras vírgenes de la cepa Balb/c. Los estudios de losreceptores con actividad de tirosina quinasa tipo I (erbB-2, erbB-3 y erbB-4 ) y de suligando, HRG, fueron realizados utilizando tres tipos de tumores del modelo decarcinogenesis inducida por MPA: tumores ductales progestágeno- dependientes (HD) conaltos niveles de receptores para estrógenos (RE) y progesterona (RP), las variantestumorales progestágeno - independientes (HI) de los anteriores, que si bien conservan los RE y RP proliferan de manera MPA- independiente y tumores hormono- independientesde origen lobulillar que carecen de RE y RP. Se encontró sobreexpresión de erbB-2 yerbB-3 y bajos niveles de expresión de erbB-4 en todos los tumores estudiados. En todoslos tumores lobulillares y en uno de los ductales la sobreexpresión del erbB-4 se debió aamplificación génica. Los mismos patrones de expresión se mantuvieron en los cultivosprimarios de células epiteliales provenientes de estos tumores. El MPA indujo unaregulación positiva de la expresión de ARNm de HRG, erbB-2 y erbB-3 en las líneastumorales HD. La progresión hacia un fenotipo progestágeno independiente (HI) seacompañó de una mayor expresión constitutiva de HRG, erbB-2 y erbB-3. La expresiónde HRG se detectó en las células tumorales epiteliales, indicando que la HRG actuaría através de un mecanismo autocrino en cancer de mama. Al tratar células epiteliales malignas con oligodeoxinucleótidos antisentido (ASODN-1)al ARNm del erbB-2, se encontró una inhibición del crecimiento inducido por MPA enlas líneas tumorales HD y del crecimiento autónomo de las líneas tumorales HI. Losmismos niveles de inhibición se obtuvieron usando ASODN-2 dirigidos a la secuenciaconsenso de tirosina- quinasa. El hecho de no haber encontrado efectos sinérgicos al tratarcon una combinación de ambos ASODNs y MPA, otorgaria al oncogen erbB-2 unaparticipación crítica en la proliferación mediada por MPA y el crecimiento autónomo decélulas HI. La HRG indujo un potente efecto proliferativo en en cultivos primarios decélulas HD y potenció el efecto mitogénico del MPA. En las células HI, que exhibieronfosforilación constitutiva del receptor erbB-2 , el tratamiento con HRG no tuvo efectoalguno sobre la proliferación, aportando evidencias de que la sobreexpresión del erbB-2 ysu activación constitutiva conferida a estas células una ventaja proliferativa. El bloqueo dela síntesis endógena de HRG con ASODNs al ARNm de HRG en células HD inhibió elcrecimiento inducido por MPA. El tratamiento de estas células tanto con HRG como con MPA resultó en la fosforilación en tirosina del erbB-2 y el erbB-3. Estos resultadosindican que la HRG actuaría como mediador del efecto proliferativo del MPA. Seencontraron los mismos resultados in vivo, en tumores proveniente de ratones tratadoscon MPA. Además, los efectos proliferativos tanto del MPA como de HRG, fueronabolidos cuando las células se trataron con ASODNs al ARNm del erbB-2, otorgando alerbB-2 una participación fundamental en el crecimiento inducido por HRG. Finalmente, elbloqueo de la expresión del receptor tipo l de IGF (IGF-R I) con ASODNs especificosresultó en la completa inhibición de los efectos proliferativos de HRG, demostrando que lapresencia de un IGF-R I funcional es esencial para la actividad mitogénica de HRG. Estosresultados aportan la primera evidencia de interacciones entre las vias de transducción deprogestágenosy de HRG/erbBs en cáncer de mama y la primera demostración de que losefectos proliferativos de HRG requieren de IGF- R I.

Identificador:

https://hdl.handle.net/20.500.12110/tesis_n3115_Balana