untitled

Nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata


New therapeutic strategies for prostate cancer

Zalazar, Florencia

Director(a):
De Siervi, Adriana
 
Institución otorgante:
Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires
Fecha:
2015-05-11
Tipo de documento: 
Tesis Doctoral
 
Formato:
text; pdf
Idioma:
Español
Temas:
Química / Química Biológica - Biología / Biomedicina - CPS49 - FLAVOPIRIDOL - PACLITAXEL - CANCER DE PROSTATA - ESTUDIOS PRE-CLINICOS - XENOTRANSPLANTES
Descripción:
El cáncer de próstata (PCa) es la segunda causa de muerte por cáncer en los hombres en la población argentina. El instituto Nacional del Cáncer (USA) describe diferentes tratamientos para los pacientes con PCa: cirugía, radiación y hormono-terapia. Para los pacientes con PCa avanzado, el tratamiento más común es el docetaxel, sin embargo esta terapia no extiende significativamente la sobrevida de los pacientes. Por lo tanto, es crítico el desarrollo de nuevos agentes y combinaciones para el tratamiento de esta etapa de la enfermedad. Previamente en estudios in vitro se determinó que el compuesto antiangiogénico análogo de la talidomida CPS49, selectivamente elimina a las células de leucemia aumentando las especies reactivas de oxígeno (ROS) a través de la modulación de diversas vías transcripcionales, cuando se lo combina con flavopiridol, un potente inhibidor de quinasas dependientes de ciclinas (CDKs). En el presente trabajo se investigaron los efectos de nuevos análogos de la talidomida en el PCa. En base a los resultados in vitro obtenidos elegimos el CPS49 para combinar con otros agentes y estudiar su capacidad antitumoral. Cuando combinamos CPS49 con flavopiridol observamos que este inhibidor de CDKs aumentó la citotoxicidad del CPS49 en todas las líneas celulares de PCa analizadas. En PC3 observamos que la combinación arrestó el ciclo celular, indujo la apoptosis e inhibió la formación de colonias. Estudios in vivo utilizando xenotransplantes generados a partir de la inoculación de células PC3 en ratones nude demostraron que el CPS49 y el flavopiridol disminuyeron el crecimiento tumoral en una concentración efectiva de las drogas cercanas a la mitad de las previamente publicadas. Análisis histológicos de los tumores extraídos mostraron extensas áreas de necrosis inducidas por el tratamiento. Además evaluamos la expresión de 23 genes mediante un arreglo de RT-qPCR en células PC3 expuestas a las drogas y a su combinación y en los tumores de los ratones xenotransplantados, y observamos que el CPS49 junto con el flavopiridol disminuyó la expresión de genes involucrados en adhesión, migración e invasión celular. Teniendo en cuenta que el paclitaxel es el quimioterapéutico más utilizado actualmente para el tratamiento del PCa avanzado, se analizó el efecto de la combinación del CPS49 con este compuesto. Demostramos que la combinación de bajas dosis de CPS49 aumentó la citotoxicidad producida por paclitaxel en líneas celulares de PCa, aunque esta combinación no redujo el volumen tumoral en los ratones xenotransplantados. Debido a que las mutaciones en BRCA1 o la disminución de su expresión alteran la sensibilidad a diferentes drogas antitumorales, en este trabajo estudiamos la respuesta al flavopiridol y CPS49 luego de variar los niveles de expresión de BRCA1 en las distintas líneas celulares de PCa. La baja expresión de BRCA1 aumentó la sensibilidad a dicha combinación. Además utilizamos olaparib, un inhibidor de PARP que se usa para el tratamiento del cáncer de mama en pacientes que poseen BRCA1 mutado. Este agente resultó ser selectivo para las líneas celulares de PCa con baja expresión de BRCA1, y aumentó la sensibilidad a flavopiridol y CPS49 en la línea celular PC3. En resumen, en este trabajo de tesis doctoral se estudiaron distintas estrategias terapéuticas en ensayos pre-clínicos para el PCa. Aunque las terapias propuestas requieren una profundización del estudio, podemos concluir que la propuesta más completa y prometedora para el tratamiento del PCa es la combinación de CPS49 con flavopiridol.
Identificador:
http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5754_Zalazar
Identificador único:
http://repositoriouba.sisbi.uba.ar/h/4356
Derechos:
info:eu-repo/semantics/openAccess
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/2.5/ar/
Licencia de uso:
Licencia Creative Commons

Descargar texto: Tesis_5754_Zalazar.oai

Cita bibliográfica:

Zalazar, Florencia  (2015-05-11).     Nuevas estrategias terapéuticas para el cáncer de próstata.  (Tesis Doctoral).    Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Universidad de Buenos Aires.    [consultado:  ] Disponible en el Repositorio Digital Institucional de la Universidad de Buenos Aires:  <http://digital.bl.fcen.uba.ar/gsdl-282/cgi-bin/library.cgi?a=d&c=tesis&d=Tesis_5754_Zalazar>